Proximod, en selektiv sfingosin-1-fosfatreseptor 1-modulator hos pasienter med moderat til alvorlig aktiv revmatoid artritt: en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert, fase 2-studie. (PROXIMA)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter i alderen 18–70 år
2. Diagnostisert med revmatoid artritt (RA) i henhold til American College of Rheumatology-European League Against Rheumatism-klassifiseringskriteriene fra 2010 minst 3 måneder før screening.
3. Har aktiv RA definert som ≥ 6 hovne ledd (basert på 66-ledds telling) og ≥6 ømme ledd (basert på 68-ledds telling) ved screening og baseline.
4. Høyfølsom CRP-konsentrasjon lik eller over øvre grenseverdi (ULN) eller erytrocytsedimentasjonshastighet (ESR) > ULN
5. Har utilstrekkelig respons på ≥ 1 csDMARD, definert av moderat til høy sykdomsaktivitet (DAS28 >3,2, CDAI>2,8, SDAI>3,3).

(1) Pasienter som har fått MTX-behandling i minst 12 uker før baseline, uten endring i MTX-dose (10–25 mg/uke) i minst 4 uker før baseline. For de som ikke tåler en dose på ≥10 mg/uke, kan en dose på ≥7,5 mg/uke brukes.

(2) Pasienter må avslutte alle csDMARD (unntatt MTX) og må ikke bruke dem i studieperioden. ① Minocyklin, penicillamin, sulfasalazin, hydroxychloroquin, chloroquin, azathioprin, gullpreparater, cyclophosphamid, tacrolimus, cyclosporin, Tripterygium wilfordii, etc., tatt ≥4 uker før første administrering av undersøkelseslegemiddelet. ② For leflunomid brukt ≥12 uker før første administrering av undersøkelseslegemiddelet, kan cholestyramin (8 g, tre ganger daglig i 11 dager) eller aktivt kull (50 g hver 6. time i 24 timer) brukes for legemiddelfjerning. Dessuten skal fjerninglegemidlene avsluttes minst 2 uker før første administrering av undersøkelseslegemiddelet. ③ Andre medisiner må stoppes minst 5 legemiddelhalveringstider eller ≥ 4 uker før første dose (avhengig av hva som er lengst).

(3) Pasienter som har brukt MTX, avsluttet MTX i minst 4 uker. 6. For biologiske agenser, som: infliximab: Stopp legemiddelet 8 uker før første dose; etanercept og tocilizumab: stopp legemiddelet 4 uker før første dose; adalimumab, certolizumab, golimumab og abatacept: stopp legemiddelet 10 uker; rituximab: stopp legemiddelet 6 måneder før første dose.

7. Kvinnelige pasienter med barnepotensiale og mannlige pasienter må samtykke til å bruke en effektiv prevensjonsmetode til minst 6 måneder etter siste dose av Proximod.

8. Signere informert samtykke for den kliniske studien, villighet til å følge studieoppfølgingsplanen og andre krav i studieforskningsprotokollen.

Eksklusjonskriterier:

1. Allergisk mot enhver komponent av proximod. 2. Klasse IV i henhold til klassifisering av global funksjonsstatus ved revmatoid artritt eller rullestol/sengeliggende.

3. Pasienter som bruker en av følgende behandlinger eller medisiner.

1. En intraartikulær eller annen injiserbar kortikosteroid innen 4 uker før screening
2. Pasienter som får daglig kortikosteroidbehandling med en dosering > 10 mg/dag eller med en ustabil dose innen fire uker før inkludering. Hvis glukokortikoider er avsluttet, skal de stoppes i minst 2 uker før første administrering av undersøkelseslegemiddelet.
3. De som bruker ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (unntatt paracetamol) og hvis dosering ikke har vært stabil innen 4 uker før første administrering av undersøkelseslegemiddelet, eller de som ikke kan fortsette å ta legemiddelet i den opprinnelige stabile doseringen under forsøket. Hvis de har sluttet å ta legemiddelet, må de slutte å ta legemiddelet i minst 2 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før første administrering av undersøkelseslegemiddelet.
4. Pasienter som har fått behandling med Iguratimod, interferon (som Roferon, Intron A, Rebetron, etc.), legemidler kjent for å ha sterk immunosuppressiv eller immunmodulerende effekt (inkludert total Glucosides of Paeony, Tripterygium wilfordii Hook.f, mycophenolate mofetil, cyclosporin, tacrolimus, azathioprin, 6-mercaptopurin, etc.), eller technetium [99Tc] methylene diphosphonate-injeksjon innen 4 uker før første administrering av undersøkelseslegemiddelet.
5. Bruk av opioider innen 4 uker før første administrering av undersøkelseslegemiddelet.
6. Oral tradisjonell kinesisk medisin for behandling av RA og andre inflammatoriske sykdommer innen 4 uker før første administrering av undersøkelseslegemiddelet.
7. Forsøkspersoner som har fått integrin Alpha V-antistoffer eller celldepleteringsterapi innen 3 måneder før første administrering av undersøkelseslegemiddelet eller innen 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst).
8. Fått JAK-hemmere og/eller S1P-agonister innen 5 halveringstider eller innen 2 uker (avhengig av hva som er lengst).
9. Bruk av medisiner som interagerer med undersøkelseslegemiddelet innen 4 uker eller innen 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst).
10. Forsøkspersonen har fått levende vaksiner eller levende-attenuerte vaksiner innen 4 uker.
11. Alkoholmisbruk eller narkotikamisbruk, eller det er historie om alkohol- eller narkotikamisbruk innen 6 måneder før randomisering.
12. Pasienter som har deltatt i noen intervensjonelle kliniske forsøk med legemidler eller medisinske apparater i løpet av de siste tre månedene.

4. Historie eller bevis på noen av følgende sykdommer:

1. De med systemiske inflammatoriske sykdommer/medisinsk historie annet enn RA (unntatt sekundært Sjögrens syndrom), inkludert men ikke begrenset til inflammatorisk tarmsykdom (inkludert Crohns sykdom og ulcerøs kolitt), psoriatisk artritt, vaskulitt, gikt, systemisk lupus erythematosus, aksial spondylartritt (inkludert ankyloserende spondylitt og ikke-radiografisk aksial spondylartritt), reaktiv artritt, sklerodermi, polymyositt, dermatomyositt, fibromyalgi (med nåværende aktive symptomer), Felty syndrom.
2. En historie med lymfoproliferative sykdommer, eller ulike tegn eller symptomer som kan indikere lymfoproliferative sykdommer.
3. Forsøkspersonen har en historie med enhver aktiv malign tumor eller malign tumor innen 5 år før screeningbesøket, unntatt hudplatten- eller basalcellekarcinom, carcinoma in situ i livmorhalsen, eller duktalt carcinoma in situ i brystet som har blitt behandlet og ansett som kurert.
4. De med en historie med tilbakevendende herpes zoster (≥2 episoder), disseminert herpes zoster, eller disseminert herpes simplex, eller de med en historie med herpes zoster eller herpes simplex innen 2 måneder før randomisering, eller pasienter med risikofaktorer er uegnet for deltakelse.
5. Pasienter med aktiv tuberkulose indikert av røntgenundersøkelse av brystet og positive resultater for TB (T-SPOT.TB-test eller TB-IGRA)
6. Fundusfotografering og optisk koherenstomografi viser unormale og klinisk signifikante funn.
7. Arvelige eller ervervede immundefektsyklommer, inkludert immunoglobulinmangel.
8. Alvorlige hematologiske sykdommer (f.eks., aplastisk anemi, myelodysplastiske syndromer) eller sykdommer som forårsaker hemolyse eller reduksjon av røde blodceller (f.eks., malaria, hemolytisk anemi)
9. Psykiske eller nevrologiske sykdommer, uvillighet/manglende evne til å kommunisere, eller manglende evne til å forstå studiekrav/samarbeide med forskningsteamet
10. Donasjon av 400 mL eller mer blod innen de siste 3 månedene, eller mottatt blodtransfusjoner
11. Aktive infeksjoner (f.eks., kronisk pyelonefritt, bronkiektasi, osteomyelitt; unntatt soppinfeksjon i negleleiet) ansett som uegnet av forskeren; store infeksjonsepisoder som krever oral/intravenøs antiinfektiva innen 14 dager før baseline; eller dyp infeksjonshistorie (f.eks., absess, osteomyelitt) innen 52 uker før baseline
12. Ukontrollerte sykdommer, som diabetes, hyperlipidemi, hypertensjon, nyresykdommer, leversykdommer, alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer (som hjertesvikt [NYHA III eller IV], ustabil angina, slag eller transitorisk iskemisk anfall, hjerteinfarkt, etc.), luftveissykdommer, alvorlige kroniske gastrointestinale sykdommer (som aktiv eller tilbakevendende peptisk ulcus), eller de som har gjennomgått behandlinger som kan påvirke legemiddelabsorpsjon (som gastrointestinal kirurgi) og er uegnet til å delta i studien.
13. Pasienter som har gjennomgått større kirurgi innen 4 uker før inkludering; eller forventes å gjennomgå større kirurgi etter inkludering; eller har kroniske smerter som påvirker studieevalueringer; eller har en historie med organtransplantasjon 5. Under screening er det noen unormale resultater som oppfyller følgende kriterier (ingen medisinsk støttebehandling [f.eks., farmasøytiske midler som øker hvite blodcelleantall, medisiner for anemi, leverbeskyttende middel, blodtransfusjon, etc.] er tillatt innen 2 uker før screening):

1) Hemoglobin < 90,0 g/L. 2) Hvite blodcelleantall < 2,5×10⁹/L. 3) Absolutt nøytrofilantall < 1,5×10⁹/L. 4) Lymfocytopeni (absolutt lymfocytantall < 0,750×10⁹/L). 5) Blodplateantall < 100×10⁹/L. 6) Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST), totalt bilirubin (T-BIL) > 2×øvre grenseverdi (ULN).

7) eGFR på <60 mL/min/1,73 m². 8) Pasienter positive for HBsAg. Pasienter som er positive for anti-HBc-antistoff og HBV-DNA polymerase chain reaction (PCR) over nedre deteksjonsgrense; Pasienter som er positive for hepatitt C-antistoff og hepatitt C RNA PCR over nedre deteksjonsgrense; eller positive for Treponema pallidum-antistoff (TP Ab); eller positiv test for HIV.

6. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer, eller de som planlegger å bli gravide eller amme i studieperioden eller innen 6 måneder etter siste dose.

7. Andre faktorer som kan påvirke gjennomføringen av denne studien eller evalueringen av dens resultater.