Proximod, szelektív szfingozin-1-foszfát receptor-1 modulátor közepesen súlyos vagy súlyos aktív reumatoid artritiszben szenvedő betegeknél: kettős vak, randomizált, placebo-kontrollált, 2. fázisú vizsgálat. (PROXIMA)

Bevonási kritériumok:

1. 18-70 éves betegek
2. Legalább 3 hónappal a szűrés előtt diagnosztizált reumatoid arthritis (RA) a 2010-es American College of Rheumatology – European League against Rheumatism osztályozási kritériumai szerint.
3. Aktív RA, amelyet ≥ 6 duzzadt ízület (66 ízületi számlálás alapján) és ≥ 6 érzékeny ízület (68 ízületi számlálás alapján) határoz meg a szűréskor és a kiindulási időpontban.
4. Magas érzékenységű CRP-koncentráció, amely megegyezik vagy meghaladja a normál érték felső határát (ULN), vagy eritrocita-szedimentációs ráta (ESR) > ULN.
5. Nem megfelelő válasz ≥ 1 csDMARD-ra, amelyet közepes vagy magas betegségaktivitás határoz meg (DAS28 > 3,2, CDAI > 2,8, SDAI > 3,3).

(1) Betegek, akik legalább 12 héten keresztül MTX-kezelést kaptak a kiindulási időpont előtt, MTX-adag változás nélkül (10–25 mg/hét) legalább 4 héttel a kiindulási időpont előtt. Azok számára, akik nem tolerálják a ≥ 10 mg/hét adagot, ≥ 7,5 mg/hét adag használható.

(2) A betegeknek le kell állítaniuk az összes csDMARD-ot (MTX kivételével), és nem használhatják azokat a vizsgálati időszak alatt.
① Minociklin, penicillamin, szulfaszalazin, hidroxiklorokin, klórokin, azatioprin, aranykészítmények, ciklofoszfamid, takrolimusz, ciklosporin, Tripterygium wilfordii stb., amelyeket legalább 4 héttel a vizsgálati gyógyszer első beadása előtt szedtek.
② A leflunomid esetében, amelyet legalább 12 héttel a vizsgálati gyógyszer első beadása előtt használtak, a gyógyszer kivonására használható kolesztiramin (8 g, napi háromszor 11 napig) vagy aktivált szén (50 g 6 óránként 24 órán át).
Ezenkívül a kivonó gyógyszereket legalább 2 héttel a vizsgálati gyógyszer első beadása előtt le kell állítani.
③ Egyéb gyógyszereket legalább 5 gyógyszerfelezési idő vagy ≥ 4 héttel az első adag előtt le kell állítani (amelyik hosszabb).

(3) Azok a betegek, akik MTX-et használtak, legalább 4 héttel a kiindulási időpont előtt hagyták abba az MTX-et.
6.
Biológiai szereszként, például: infliximab: a gyógyszert 8 héttel az első adag előtt leállítani; etanercept és tocilizumab: a gyógyszert 4 héttel az első adag előtt leállítani; adalimumab, certolizumab, golimumab és abatacept: a gyógyszert 10 héttel az első adag előtt leállítani; rituximab: a gyógyszert 6 hónappal az első adag előtt leállítani.

7. A szülőképességű női betegeknek és férfi betegeknek hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk legalább 6 hónapig a Proximod utolsó adagja után.

8. Aláírni a klinikai vizsgálat tájékoztatott beleegyezését, hajlandóság a vizsgálati követési ütemterv és a vizsgálati protokoll egyéb követelményeinek betartására.

Kizárási kritériumok:

1. Allergia a proximod bármely összetevőjére.
2. IV. osztály a reumatoid arthritis globális funkcionális állapotának osztályozása szerint vagy kerekesszék-/ágyhoz kötött.

3. Azok a betegek, akik az alábbi kezelések vagy gyógyszerek egyikét használják.

1. Intraartikuláris vagy más injekciós kortikoszteroid a szűrés előtt 4 héten belül
2. Napi kortikoszteroid kezelésben részesülő betegek > 10 mg/nap adaggal vagy instabil adaggal a bevonás előtt négy héten belül. Ha a glükokortikoidokat abbahagyták, legalább 2 héttel a vizsgálati gyógyszer első beadása előtt le kell állítani őket.
3. Akik nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszereket használnak (paracetamol kivételével), és akiknek az adagja nem volt stabil a vizsgálati gyógyszer első beadása előtt 4 héten belül, vagy akik nem tudják folytatni a gyógyszert eredeti stabil adagban a vizsgálat alatt.
   Ha abbahagyták a gyógyszert, legalább 2 nappal vagy 5 felezési idővel (amelyik hosszabb) a vizsgálati gyógyszer első beadása előtt le kell állítaniuk a gyógyszert.
4. Betegek, akik Iguratimod, interferon (például Roferon, Intron A, Rebetron stb.), erős immunszuppresszív vagy immunmoduláló hatású ismert gyógyszerek (beleértve a total Glucosides of Paeony, Tripterygium wilfordii Hook.f, mikofenolát mofetil, ciklosporin, takrolimusz, azatioprin, 6-merkaptopurin stb.) vagy technécium [99Tc] metilén-difoszfonát injekció kezelést kaptak a vizsgálati gyógyszer első beadása előtt 4 héten belül.
5. Opioidok használata a vizsgálati gyógyszer első beadása előtt 4 héten belül.
6. RA és más gyulladásos betegségek kezelésére szolgáló orális hagyományos kínai gyógyszerek a vizsgálati gyógyszer első beadása előtt 4 héten belül.
7. Vizsgálati alanyok, akik integrin Alpha V antitesteket vagy sejtdepletáló terápiát kaptak a vizsgálati gyógyszer első beadása előtt 3 hónapon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb).
8. JAK-gátlókat és/vagy S1P-agonistákat kaptak 5 felezési időn belül vagy 2 héten belül (amelyik hosszabb).
9. Vizsgálati gyógyszerrel kölcsönható gyógyszerek használata 4 héten belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb).
10. A vizsgálati alany élő vakcinákat vagy élő, gyengített vakcinákat kapott 4 héten belül.
11. Alkohol- vagy drogbűnözés, vagy alkohol- vagy drogbűnözés előzménye a randomizálás előtt 6 hónapon belül.
12. Betegek, akik az elmúlt három hónapban részt vettek bármely gyógyszeres vagy orvostechnikai eszközök intervenciós klinikai vizsgálatában.

4. Az alábbi betegségek bármelyikének előzménye vagy bizonyítéka:

1. Akiknek RA-n kívül bármely szisztémás gyulladásos betegség/előzményük van (kivéve másodlagos Sjögren-szindróma), beleértve, de nem kizárólagosan: gyulladásos bélbetegség (beleértve Crohn-betegség és ulceratív colitis), pszoriás arthritis, vasculitis, köszvény, szisztémás lupus erythematosus, axiális spondyloarthritis (beleértve ankylopoetikus spondylitis és nem radiográfiás axiális spondyloarthritis), reaktív arthritis, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, fibromyalgia (jelenleg aktív tünetekkel), Felty-szindróma.
2. Lymphoproliferatív betegségek előzménye, vagy különféle jelek vagy tünetek, amelyek lymphoproliferatív betegségekre utalhatnak.
3. A vizsgálati alanynak aktív malignus tumor vagy malignus tumor előzménye van a szűrési látogatás előtt 5 éven belül, kivéve bőr squamous vagy bazális sejtes karcinóma, méhnyak carcinoma in situ, vagy emlő ductus carcinoma in situ, amelyeket kezeltek és gyógyultnak tekintenek.
4. Akiknek visszatérő herpes zoster (≥2 epizód), disszeminált herpes zoster vagy disszeminált herpes simplex előzménye van, vagy akiknek herpes zoster vagy herpes simplex előzménye van a randomizálás előtt 2 hónapon belül, vagy kockázati tényezőkkel rendelkező betegek nem alkalmasak a részvételre.
5. Aktív tuberkulózisban szenvedő betegek, amelyet mellkas röntgenvizsgálat és TB pozitív eredményei (T-SPOT.TB teszt vagy TB-IGRA) jeleznek.
6. A funduszfotózás és az optikai koherencia tomográfia klinikailag jelentős, abnormális eredményeket mutat.
7. Örökletes vagy szerzett immunhiányos betegségek, beleértve az immunglobulinhiányt.
8. Súlyos hematológiai betegségek (pl. aplasztikus anémia, myelodysplastic szindrómák) vagy hemolízist vagy vörösvérsejt-csökkenést okozó betegségek (pl. malária, hemolitikus anémia)
9. Mentális vagy neurológiai betegségek, hajlandóság/képesség a kommunikációra, vagy képesség a vizsgálati követelmények megértésére/együttműködésre a kutatócsapattal
10. 400 mL vagy több vér adományozása az elmúlt 3 hónapban, vagy vérátömlesztés
11. Aktív fertőzések (pl. krónikus pyelonephritis, bronchiectasis, osteomyelitis; kivéve körömágy gombafertőzés), amelyeket a vizsgálóvezető alkalmatlannak tart; jelentős fertőzéses epizódok, amelyek szóban/ intravénásan beadható antiinfektívumokat igényeltek a kiindulási időpont előtt 14 napon belül; vagy mély fertőzés előzmény (pl. abscess, osteomyelitis) a kiindulási időpont előtt 52 héten belül
12. Nem kontrollált betegségek, például diabetes, hyperlipidaemia, hypertonia, vese betegségek, májbetegségek, súlyos cardiovascularis és cerebrovascularis betegségek (például szívfunkciós elégtelenség [NYHA III vagy IV], instabil angina pectoris, stroke vagy tranzitóris ischaemiás attack, myocardialis infarctus stb.), légúti betegségek, súlyos krónikus gastrointestinalis betegségek (például aktív vagy visszatérő peptikus fekély), vagy akik olyan kezeléseken estek át, amelyek befolyásolhatják a gyógyszer felszívódását (például gastrointestinalis műtét), és nem alkalmasak a vizsgálatban való részvételre.
13. Betegek, akik jelentős műtéten estek át a bevonás előtt 4 héten belül; vagy várhatóan jelentős műtéten esnek át a bevonás után; vagy krónikus fájdalommal rendelkeznek, amely befolyásolja a vizsgálati értékeléseket; vagy szervtranszplantáció előzménye van.
    5.
    A szűrés során bármilyen abnormális eredmény, amely megfelel az alábbi kritériumoknak (nem engedélyezett orvosi támogató kezelés [pl. fehérvérsejtszám növelő gyógyszerek, anémia elleni gyógyszerek, májvédő szer, vérátömlesztés stb.] a szűrés előtt 2 héten belül):

1) Hemoglobin < 90,0 g/L.
2) Fehérvérsejtszám < 2,5×10⁹/L.
3) Abszolút neutrofil szám < 1,5×10⁹/L.
4) Lymphocytopenia (abszolút limfocita szám < 0,750×10⁹/L).
5) Thrombocyta szám < 100×10⁹/L.
6) Alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát-aminotranszferáz (AST), teljes bilirubin (T-BIL) > 2×normál érték felső határa (ULN).

7) eGFR < 60 mL/perc/1,73 m².
8) HBsAg pozitív betegek.
Anti-HBc antitest pozitív és HBV DNS polimeráz láncreakció (PCR) a detekciós alsó határ feletti betegek; Hepatitis C antitest pozitív és a hepatitis C RNS PCR a detekciós alsó határ feletti betegek; vagy Treponema pallidum antitest (TP Ab) pozitív; vagy HIV teszt pozitív.

6. Terhes vagy szoptató női betegek, vagy akik terhességet vagy szoptatást terveznek a vizsgálati időszak alatt vagy az utolsó adag után 6 hónapon belül.

7. Egyéb tényezők, amelyek befolyásolhatják a vizsgálat lebonyolítását vagy eredményeinek értékelését.