Proximod, un modulateur sélectif du récepteur de la sphingosine-1-phosphate 1 chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère : un essai de phase 2 randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo. (PROXIMA)

Critères d'inclusion :

1. Patients âgés de 18 à 70 ans
2. Diagnostic de polyarthrite rhumatoïde (PR) selon les critères de classification 2010 de l'American College of Rheumatology - European League against Rheumatism au moins 3 mois avant le dépistage.
3. Présenter une PR active définie par ≥ 6 articulations gonflées (sur la base du décompte de 66 articulations) et ≥ 6 articulations douloureuses (sur la base du décompte de 68 articulations) au dépistage et au départ.
4. Concentrations de CRP à haute sensibilité égales ou supérieures à la limite supérieure de la valeur normale (ULN) ou vitesse de sédimentation des érythrocytes (VS) > ULN
5. Réponse inadéquate à ≥ 1 csDMARD, définie par une activité modérée à élevée de la maladie (DAS28 > 3,2, CDAI > 2,8, SDAI > 3,3).

(1) Patients ayant reçu un traitement par MTX pendant au moins 12 semaines avant le départ, sans changement de dose de MTX (10-25 mg/semaine) pendant au moins 4 semaines avant le départ.
Pour ceux qui ne tolèrent pas une dose de ≥ 10 mg/semaine, une dose de ≥ 7,5 mg/semaine peut être utilisée.

(2) Les patients doivent interrompre tous les csDMARD (à l'exclusion du MTX) et ne doivent pas les utiliser pendant la période d'étude.
① Minocycline, pénicillamine, sulfasalazine, hydroxychloroquine, chloroquine, azathioprine, préparations d'or, cyclophosphamide, tacrolimus, cyclosporine, Tripterygium wilfordii, etc., pris ≥ 4 semaines avant la première administration du médicament à l'étude.
② Pour le léflunomide utilisé ≥ 12 semaines avant la première administration du médicament à l'étude, la cholestyramine (8 g, trois fois par jour pendant 11 jours) ou le charbon activé (50 g toutes les 6 heures pendant 24 heures) peut être utilisé pour l'élimination du médicament.
De plus, les médicaments d'élimination doivent être arrêtés au moins 2 semaines avant la première administration du médicament à l'étude.
③ Les autres médicaments doivent être arrêtés au moins 5 demi-vies ou ≥ 4 semaines avant la première dose (selon la période la plus longue).

(3) Patients ayant utilisé du MTX, arrêté le MTX pendant au moins 4 semaines.
6.
Pour les agents biologiques, tels que : infliximab : arrêter le médicament 8 semaines avant la première dose ; étanercept et tocilizumab : arrêter le médicament 4 semaines avant la première dose ; adalimumab, certolizumab, golimumab et abatacept : arrêter le médicament 10 semaines ; rituximab : arrêter le médicament 6 mois avant la première dose.

7. Les patientes en âge de procréer et les patients masculins doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive efficace jusqu'à au moins 6 mois après la dernière dose de Proximod.

8. Signer un consentement éclairé pour l'étude clinique, volonté de respecter le calendrier de suivi de l'étude et les autres exigences du protocole d'étude.

Critères d'exclusion :

1. Allergie à tout composant du proximod.
2. Classe IV selon la classification du statut fonctionnel global dans la polyarthrite rhumatoïde ou en fauteuil roulant/alité.

3. Patients utilisant l'un des traitements ou médicaments suivants.

1. Un corticostéroïde intra-articulaire ou autre injectable dans les 4 semaines précédant le dépistage
2. Patients recevant un traitement quotidien par corticostéroïdes à une posologie > 10 mg/jour ou avec une dose instable dans les quatre semaines précédant l'inclusion. Si les glucocorticoïdes ont été arrêtés, ils doivent être interrompus au moins 2 semaines avant la première administration du médicament à l'étude.
3. Ceux qui utilisent des anti-inflammatoires non stéroïdiens (à l'exception du paracétamol) et dont la posologie n'a pas été stable dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude, ou ceux qui ne peuvent pas continuer à prendre le médicament à la posologie stable d'origine pendant l'essai.
   Si ils ont arrêté de prendre le médicament, ils doivent arrêter de le prendre au moins 2 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant la première administration du médicament à l'étude.
4. Patients ayant reçu un traitement par Iguratimod, interféron (tel que Roferon, Intron A, Rebetron, etc.), médicaments connus pour avoir des effets immunosuppresseurs ou immunomodulateurs puissants (y compris les glucosides totaux de pivoine, Tripterygium wilfordii Hook.f, mycophénolate mofétil, cyclosporine, tacrolimus, azathioprine, 6-mercaptopurine, etc.), ou injection de technétium [99Tc] méthylène diphosphonate dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude.
5. Utilisation d'opioïdes dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude.
6. Médecines traditionnelles chinoises orales pour le traitement de la PR et d'autres maladies inflammatoires dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude.
7. Sujets ayant reçu des anticorps anti-intégrine Alpha V ou une thérapie de déplétion cellulaire dans les 3 mois précédant la première administration du médicament à l'étude ou dans les 5 demi-vies (selon la période la plus longue).
8. Reçu des inhibiteurs de JAK et/ou des agonistes S1P dans les 5 demi-vies ou dans les 2 semaines (selon la période la plus longue).
9. Utilisation de médicaments interagissant avec le médicament à l'étude dans les 4 semaines ou dans les 5 demi-vies (selon la période la plus longue).
10. Le sujet a reçu des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines.
11. Abus d'alcool ou de drogues, ou antécédents d'abus d'alcool ou de drogues dans les 6 mois précédant la randomisation.
12. Patients ayant participé à tout essai clinique interventionnel de médicaments ou dispositifs médicaux au cours des trois derniers mois.

4. Antécédents ou signes de l'une des maladies suivantes :

1. Ceux avec toute maladie/antécédent systémique inflammatoire autre que la PR (à l'exception du syndrome de Sjögren secondaire), y compris mais sans s'y limiter : maladie inflammatoire de l'intestin (y compris la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique), arthrite psoriasique, vascularite, goutte, lupus érythémateux systémique, spondylarthrite axiale (y compris la spondylarthrite ankylosante et la spondylarthrite axiale non radiographique), arthrite réactionnelle, sclérodermie, polymyosite, dermatomyosite, fibromyalgie (avec symptômes actuellement actifs), syndrome de Felty.
2. Antécédents de maladies lymphoprolifératives, ou divers signes ou symptômes pouvant indiquer des maladies lymphoprolifératives.
3. Le sujet a des antécédents de toute tumeur maligne active ou d'une tumeur maligne dans les 5 ans précédant la visite de dépistage, à l'exception du carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau, du carcinome in situ du col de l'utérus, ou du carcinome canalaire in situ du sein qui a été traité et considéré comme guéri.
4. Ceux avec des antécédents de zona récurrent (≥ 2 épisodes), de zona disséminé, ou d'herpès simplex disséminé, ou ceux avec des antécédents de zona ou d'herpès simplex dans les 2 mois précédant la randomisation, ou les patients avec des facteurs de risque sont inadaptés à la participation.
5. Patients avec une tuberculose active indiquée par un examen radiographique pulmonaire et des résultats positifs pour la TB (test T-SPOT.TB ou TB-IGRA)
6. La photographie du fond d'œil et la tomographie par cohérence optique montrent des résultats anormaux et cliniquement significatifs.
7. Maladies d'immunodéficience héréditaires ou acquises, y compris la déficience en immunoglobulines.
8. Maladies hématologiques graves (par exemple, anémie aplasique, syndromes myélodysplasiques) ou maladies provoquant une hémolyse ou une réduction des globules rouges (par exemple, paludisme, anémie hémolytique)
9. Maladies mentales ou neurologiques, refus/incapacité à communiquer, ou incapacité à comprendre les exigences de l'étude/coopérer avec l'équipe de recherche
10. Don de 400 mL ou plus de sang au cours des 3 derniers mois, ou réception de transfusions sanguines
11. Infections actives (par exemple, pyélonéphrite chronique, bronchectasie, ostéomyélite ; à l'exclusion de l'infection fongique du lit unguéal) jugées inadaptées par l'investigateur ; épisodes d'infection majeurs nécessitant des anti-infectieux oraux/intraveineux dans les 14 jours précédant le départ ; ou antécédents d'infections profondes (par exemple, abcès, ostéomyélite) dans les 52 semaines précédant le départ
12. Maladies non contrôlées, telles que le diabète, l'hyperlipidémie, l'hypertension, les maladies rénales, les maladies hépatiques, les maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves (telles que l'insuffisance cardiaque [NYHA III ou IV], l'angine instable, l'accident vasculaire cérébral ou l'accident ischémique transitoire, l'infarctus du myocarde, etc.), les maladies respiratoires, les maladies gastro-intestinales chroniques graves (telles que les ulcères peptiques actifs ou récurrents), ou ceux qui ont subi des traitements pouvant affecter l'absorption des médicaments (tels que la chirurgie gastro-intestinale) et sont inadaptés à participer à l'étude.
13. Patients ayant subi une chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inclusion ; ou devant subir une chirurgie majeure après l'inclusion ; ou ayant des douleurs chroniques affectant les évaluations de l'étude ; ou ayant des antécédents de transplantation d'organe 5.
    Pendant le dépistage, il y a des résultats anormaux répondant aux critères suivants (aucun traitement médical de soutien [par exemple, agents pharmaceutiques augmentant le nombre de globules blancs, médicaments pour l'anémie, hépatoprotecteur, transfusion sanguine, etc.] n'est autorisé dans les 2 semaines précédant le dépistage) :

1) Hémoglobine < 90,0 g/L.
2) Nombre de globules blancs < 2,5×10⁹/L.
3) Nombre absolu de neutrophiles < 1,5×10⁹/L.
4) Lymphopénie (nombre absolu de lymphocytes < 0,750×10⁹/L).
5) Nombre de plaquettes < 100×10⁹/L.
6) Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST), bilirubine totale (T-BIL) > 2×limite supérieure de la normale (ULN).

7) DFGe < 60 mL/min/1,73 m².
8) Patients positifs pour l'AgHBs.
Patients positifs pour l'anticorps anti-HBc et l'ADN-VHB par réaction en chaîne par polymérase (PCR) au-dessus de la limite inférieure de détection ; Patients positifs pour l'anticorps de l'hépatite C et l'ARN du virus de l'hépatite C par PCR au-dessus de la limite inférieure de détection ; ou positifs pour l'anticorps anti-Tréponema pallidum (TP Ab) ; ou test positif pour le VIH.

6. Patientes enceintes ou allaitantes, ou celles qui prévoient de tomber enceintes ou d'allaiter pendant la période d'étude ou dans les 6 mois après la dernière dose.

7. Autres facteurs pouvant affecter la conduite de cette étude ou l'évaluation de ses résultats.