Proximod, en selektiv modulator av sfingosin-1-fosfat-receptor 1 hos patienter med måttlig till svår aktiv reumatoid artrit: en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad fas 2-studie. (PROXIMA)

Inklusionskriterier:

1. Patienter i åldern 18–70 år
2. Diagnostiserad med reumatoid artrit (RA) enligt American College of Rheumatology-European League against Rheumatism klassificeringskriterierna från 2010 minst 3 månader före screening.
3. Ha aktiv RA definierad som ≥ 6 svullna leder (baserat på 66 ledräkning) och ≥ 6 ömma leder (baserat på 68 ledräkning) vid screening och baseline.
4. Högkänsligt CRP-koncentrationer som är lika med eller överstiger det övre normalvärdet (ULN) eller erytrocytsedimentationshastighet (ESR) > ULN.
5. Ha otillräckligt svar på ≥ 1 csDMARD, definierat som måttlig till hög sjukdomsaktivitet (DAS28 >3,2, CDAI>2,8, SDAI>3,3).

(1) Patienter som fått MTX-behandling i minst 12 veckor före baseline, utan förändring i MTX-dos (10–25 mg/vecka) i minst 4 veckor före baseline. För dem som inte tål en dos på ≥10 mg/vecka kan en dos på ≥7,5 mg/vecka användas.

(2) Patienter måste avbryta alla csDMARD (exklusive MTX) och får inte använda dem under studieperioden.
① Minocyklin, penicillamin, sulfasalazin, hydroxiklorokin, klorokin, azatioprin, guldförberedelser, cyklofosfamid, takrolimus, cyklosporin, Tripterygium wilfordii, etc., tagna ≥4 veckor före första administrering av undersökningsläkemedlet.
② För leflunomid som använts ≥12 veckor före första administrering av studiepreparatet, kan kolestyramin (8 g, tre gånger dagligen i 11 dagar) eller aktivt kol (50 g var 6:e timme i 24 timmar) användas för läkemedelseliminering. Dessutom ska elimineringsläkemedlen avbrytas minst 2 veckor före första administrering av studiepreparatet.
③ Andra läkemedel måste stoppas minst 5 läkemedelshalveringstider eller ≥ 4 veckor före första dosen (vilket som är längre).

(3) Patienter som har använt MTX, avbrutit MTX i minst 4 veckor.
6.
För biologiska läkemedel, såsom: infliximab: Stoppa läkemedlet 8 veckor före första dosen; etanercept och tocilizumab: stopp läkemedlet 4 veckor före första dosen; adalimumab, certolizumab, golimumab och abatacept: stopp läkemedlet 10 veckor; rituximab: stopp läkemedlet 6 månader före första dosen.

7. Kvinnliga patienter med barnafödande förmåga och manliga patienter måste samtycka till att använda en effektiv preventivmetod tills minst 6 månader efter den sista dosen av Proximod.

8. Underteckna informerat samtycke för den kliniska studien, vilja att följa studieuppföljningsschemat och andra krav i studieprotokollet.

Exklusionskriterier:

1. Allergisk mot någon komponent i proximod.
2. Klass IV enligt Classification of Global Functional Status in Rheumatoid Arthritis eller rullstols-/sängbunden.

3. Patienter som använder något av följande behandlingar eller läkemedel.

1. En intraartikulär eller annan injicerbar kortikosteroid inom 4 veckor före screening
2. Patienter som får daglig kortikosteroidbehandling i en dos > 10 mg/dag eller med en ostabil dos inom fyra veckor före inkludering. Om glukokortikoider har avbrutits ska de stoppas i minst 2 veckor före första administrering av studiepreparatet.
3. De som använder icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (utom paracetamol) och vars dos inte varit stabil inom 4 veckor före första administrering av studiepreparatet, eller de som inte kan fortsätta att ta läkemedlet i den ursprungliga stabila dosen under försöket. Om de har slutat ta läkemedlet måste de sluta ta läkemedlet i minst 2 dagar eller 5 halveringstider (vilket som är längre) före första administrering av studiepreparatet.
4. Patienter som fått behandling med Iguratimod, interferon (såsom Roferon, Intron A, Rebetron, etc.), läkemedel som är kända för att ha stark immunosuppressiv eller immunmodulerande effekt (inklusive total Glucosides of Paeony, Tripterygium wilfordii Hook.f, mykofenolatmofetil, cyklosporin, takrolimus, azatioprin, 6-merkaptopurin, etc.), eller teknetium [99Tc] metylendifosfonatinjektion inom 4 veckor före första administrering av studiepreparatet.
5. Användning av opioider inom 4 veckor före första administrering av studiepreparatet.
6. Orala traditionella kinesiska läkemedel för behandling av RA och andra inflammatoriska sjukdomar inom 4 veckor före första administrering av studiepreparatet.
7. Försökspersoner som har fått integrin Alpha V-antikroppar eller celldepletionsterapi inom 3 månader före första administrering av studiepreparatet eller inom 5 halveringstider (vilket som är längre).
8. Fått JAK-hämmare och/eller S1P-agonister inom 5 halveringstider eller inom 2 veckor (vilket som är längre).
9. Användning av läkemedel som interagerar med studiepreparatet inom 4 veckor eller inom 5 halveringstider (vilket som är längre).
10. Försökspersonen har fått levande vacciner eller levande försvagade vacciner inom 4 veckor.
11. Alkoholmissbruk eller drogmissbruk, eller det finns en historia av alkohol- eller drogmissbruk inom 6 månader före randomisering.
12. Patienter som har deltagit i några interventionella kliniska prövningar av läkemedel eller medicintekniska produkter under de senaste tre månaderna.

4. Historia eller tecken på någon av följande sjukdomar:

1. De med några systemiska inflammatoriska sjukdomar/sjukhistorik utöver RA (förutom sekundärt Sjögrens syndrom), inklusive men inte begränsat till inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive Crohns sjukdom och ulcerös kolit), psoriatisk artrit, vaskulit, gikt, systemisk lupus erythematosus, axial spondylartrit (inklusive ankyloserande spondylit och icke-radiografisk axial spondylartrit), reaktiv artrit, sklerodermi, polymyosit, dermatomyosit, fibromyalgi (med för närvarande aktiva symptom), Felty syndrom.
2. En historia av lymfoproliferativa sjukdomar, eller olika tecken eller symptom som kan indikera lymfoproliferativa sjukdomar.
3. Försökspersonen har en historia av någon aktiv malign tumör eller malign tumör inom 5 år före screeningbesöket, förutom skivepitel- eller basalcancer i huden, cervixcancer in situ, eller duktal cancer in situ i bröstet som har behandlats och anses vara botad.
4. De med en historia av återkommande herpes zoster (≥2 episoder), disseminerad herpes zoster, eller disseminerad herpes simplex, eller de med en historia av herpes zoster eller herpes simplex inom 2 månader före randomisering, eller patienter med riskfaktorer är olämpliga för deltagande.
5. Patienter med aktiv tuberkulos indikerad av röntgenundersökning av bröstet och positiva resultat för TB (T-SPOT.TB-test eller TB-IGRA)
6. Fundusfotografi och optisk koherenstomografi visar abnorma och kliniskt signifikanta fynd.
7. Ärftliga eller förvärvade immundefektsjukdomar, inklusive immunoglobulinbrist.
8. Svåra hematologiska sjukdomar (t.ex., aplastisk anemi, myelodysplastiska syndrom) eller sjukdomar som orsakar hemolys eller röda blodkroppsminskning (t.ex., malaria, hemolytisk anemi)
9. Psykiska eller neurologiska sjukdomar, ovilja/oförmåga att kommunicera, eller oförmåga att förstå studiekrav/samarbeta med forskningsteamet
10. Donation av 400 ml eller mer blod under de senaste 3 månaderna, eller mottagande av blodtransfusioner
11. Aktiva infektioner (t.ex., kronisk pyelonefrit, bronkiektasi, osteomyelit; exklusive nagelbäddssvampinfektion) som bedöms olämpliga av undersökaren; större infektionsepisoder som kräver oral/intravenös antiinfektiv behandling inom 14 dagar före baseline; eller djup infektionshistoria (t.ex., abscess, osteomyelit) inom 52 veckor före baseline
12. Okontrollerade sjukdomar, såsom diabetes, hyperlipidemi, hypertoni, njursjukdomar, leversjukdomar, svåra kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar (såsom hjärtsvikt [NYHA III eller IV], instabil angina, stroke eller transient ischemisk attack, hjärtinfarkt, etc.), lungsjukdomar, svåra kroniska gastrointestinala sjukdomar (såsom aktiv eller återkommande peptiskt sår), eller de som har genomgått behandlingar som kan påverka läkemedelsabsorption (såsom gastrointestinal kirurgi) och är olämpliga att delta i studien.
13. Patienter som har genomgått större kirurgi inom 4 veckor före inkludering; eller förväntas genomgå större kirurgi efter inkludering; eller har kronisk smärta som påverkar studieutvärderingar; eller har en historia av organtransplantation 5. Under screening finns det några abnorma resultat som uppfyller följande kriterier (ingen medicinsk stödbehandling [t.ex., farmaceutiska medel som höjer antalet vita blodkroppar, läkemedel för anemi, leverskyddande medel, blodtransfusion, etc.] är tillåten inom 2 veckor före screening):

1) Hemoglobin < 90,0 g/L.
2) Vita blodkroppar < 2,5×10⁹/L.
3) Absolut neutrofilt antal < 1,5×10⁹/L.
4) Lymfocytopeni (absolut lymfocytantal < 0,750×10⁹/L).
5) Trombocytantal < 100×10⁹/L.
6) Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST), total bilirubin (T-BIL) > 2×övre normalgränsen (ULN).

7) eGFR av <60 mL/min/1,73 m².
8) Patienter positiva för HBsAg. Patienter som är positiva för anti-HBc-antikropp och HBV-DNA-polymeraskedjereaktion (PCR) över det nedre detektionsgränsen; Patienter som är positiva för hepatit C-antikropp och hepatit C-RNA-PCR över det nedre detektionsgränsen; eller positiva för Treponema pallidum-antikropp (TP Ab); eller positivt test för HIV.

6. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar, eller de som planerar att bli gravida eller amma under studieperioden eller inom 6 månader efter den sista dosen.

7. Andra faktorer som kan påverka genomförandet av denna studie eller utvärderingen av dess resultat.