Proximod, een selectieve sfingosine-1-fosfaat receptor 1-modulator bij patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis: een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde fase 2-studie. (PROXIMA)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten van 18-70 jaar oud
2. Gediagnosticeerd met reumatoïde artritis (RA) volgens de classificatiecriteria van het American College of Rheumatology-European League against Rheumatism uit 2010, minimaal 3 maanden vóór screening.
3. Actieve RA hebben, gedefinieerd door ≥ 6 gezwollen gewrichten (op basis van 66 gewrichtstellingen) en ≥ 6 gevoelige gewrichten (op basis van 68 gewrichtstellingen) bij screening en baseline.
4. Hooggevoelige CRP-concentraties gelijk aan of hoger dan de bovengrens van de normale waarde (ULN) of bezinkingssnelheid van erytrocyten (BSE) > ULN.
5. Een onvoldoende respons hebben op ≥ 1 csDMARD's, gedefinieerd door matige tot hoge ziekteactiviteit (DAS28 >3,2, CDAI>2,8, SDAI>3,3).

(1) Patiënten die MTX-behandeling hebben ontvangen gedurende minimaal 12 weken vóór baseline, zonder verandering in MTX-dosis (10-25 mg/week) gedurende minimaal 4 weken vóór baseline. Voor degenen die een dosis van ≥10 mg/week niet kunnen verdragen, kan een dosis van ≥7,5 mg/week worden gebruikt.

(2) Patiënten moeten alle csDMARD's (met uitzondering van MTX) staken en mogen deze niet gebruiken tijdens de studieperiode. ① Minocycline, penicillamine, sulfasalazine, hydroxychloroquine, chloroquine, azathioprine, goudpreparaten, cyclofosfamide, tacrolimus, cyclosporine, Tripterygium wilfordii, enz., ingenomen ≥ 4 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. ② Voor leflunomide gebruikt ≥ 12 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, kan cholestyramine (8 g, driemaal daags gedurende 11 dagen) of actieve kool (50 g elke 6 uur gedurende 24 uur) worden gebruikt voor geneesmiddel eliminatie. Bovendien moeten de eliminatiegeneesmiddelen minimaal 2 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden gestaakt. ③ Andere medicatie moet minimaal 5 geneesmiddel halfwaardetijden of ≥ 4 weken vóór de eerste dosis worden gestopt (afhankelijk van wat langer is).

(3) Patiënten die MTX hebben gebruikt, hebben MTX minimaal 4 weken gestaakt. 6. Voor biologische middelen, zoals: infliximab: stop het geneesmiddel 8 weken vóór de eerste dosis; etanercept en tocilizumab: stop het geneesmiddel 4 weken vóór de eerste dosis; adalimumab, certolizumab, golimumab en abatacept: stop het geneesmiddel 10 weken; rituximab: stop het geneesmiddel 6 maanden vóór de eerste dosis.

7. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd en mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode tot minimaal 6 maanden na de laatste dosis Proximod.

8. Een geïnformeerde toestemming ondertekenen voor de klinische studie, bereidheid om het studieopvolgingsschema en andere vereisten van het studiewerkplan na te leven.

Exclusiecriteria:

1. Allergisch voor enig onderdeel van proximod. 2. Klasse IV volgens de Classificatie van Globale Functionele Status in Reumatoïde Artritis of rolstoel-/bedgebonden.

3. Patiënten die een van de volgende behandelingen of medicijnen gebruiken.

1. Een intra-articulaire of andere injecteerbare corticosteroid binnen 4 weken vóór screening
2. Patiënten die dagelijkse corticosteroidbehandeling ontvangen in een dosering > 10 mg/dag of met een onstabiele dosis binnen vier weken vóór inclusie. Als glucocorticoiden zijn gestaakt, moeten ze minimaal 2 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zijn gestopt.
3. Degenen die niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen gebruiken (behalve paracetamol) en waarvan de dosering niet stabiel was binnen 4 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of degenen die het geneesmiddel niet op de oorspronkelijke stabiele dosering kunnen blijven innemen tijdens de proef. Als ze zijn gestopt met het innemen van het geneesmiddel, moeten ze het geneesmiddel minimaal 2 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel staken.
4. Patiënten die behandeling hebben ontvangen met Iguratimod, interferon (zoals Roferon, Intron A, Rebetron, enz.), geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke immunosuppressieve of immunomodulerende effecten hebben (inclusief totale Glucosides of Paeony, Tripterygium wilfordii Hook.f, mycophenolaat mofetil, cyclosporine, tacrolimus, azathioprine, 6 - mercaptopurine, enz.), of technetium [99Tc] methylene difosfonaat injectie binnen 4 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
5. Gebruik van opioïden binnen 4 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Orale traditionele Chinese geneesmiddelen voor de behandeling van RA en andere inflammatoire ziekten binnen 4 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
7. Proefpersonen die integrine Alpha V-antilichamen of cel depletietherapie hebben ontvangen binnen 3 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of binnen 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is).
8. JAK-remmers en/of S1P-agonisten ontvangen binnen 5 halfwaardetijden of binnen 2 weken (afhankelijk van wat langer is).
9. Gebruik van geneesmiddelen die interageren met het onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken of binnen 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is).
10. De proefpersoon heeft levende vaccins of levend-verzwakte vaccins ontvangen binnen 4 weken.
11. Alcoholmisbruik of drugsgebruik, of er is een geschiedenis van alcohol- of drugsgebruik binnen 6 maanden vóór randomisatie.
12. Patiënten die hebben deelgenomen aan interventionele klinische studies van geneesmiddelen of medische hulpmiddelen in de afgelopen drie maanden.

4. Geschiedenis of bewijs van een van de volgende ziekten:

1. Degenen met enige systemische inflammatoire ziekten/medische geschiedenis anders dan RA (behalve secundair syndroom van Sjögren), inclusief maar niet beperkt tot inflammatoire darmaandoeningen (inclusief de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa), artritis psoriatica, vasculitis, jicht, systemische lupus erythematosus, axiale spondyloartritis (inclusief spondylitis ankylopoetica en niet-radiografische axiale spondyloartritis), reactieve artritis, sclerodermie, polymyositis, dermatomyositis, fibromyalgie (met momenteel actieve symptomen), syndroom van Felty.
2. Een geschiedenis van lymfoproliferatieve ziekten, of verschillende tekenen of symptomen die kunnen wijzen op lymfoproliferatieve ziekten.
3. De proefpersoon heeft een geschiedenis van een actieve kwaadaardige tumor of kwaadaardige tumor binnen 5 jaar vóór het screeningbezoek, behalve huid plaveisel- of basaalcelcarcinoom, carcinoma in situ van de baarmoederhals, of ductaal carcinoma in situ van de borst die is behandeld en als genezen wordt beschouwd.
4. Degenen met een geschiedenis van recidiverende gordelroos (≥2 episodes), gedissemineerde gordelroos, of gedissemineerde herpes simplex, of degenen met een geschiedenis van gordelroos of herpes simplex binnen 2 maanden vóór randomisatie, of patiënten met risicofactoren zijn ongeschikt voor deelname.
5. Patiënten met actieve tuberculose aangegeven door röntgenonderzoek van de borst en positieve resultaten voor TB (T-SPOT.TB-test of TB-IGRA).
6. Fundusfotografie en optische coherentietomografie tonen abnormale en klinisch significante bevindingen.
7. Erfelijke of verworven immuundeficiëntieziekten, inclusief immunoglobulinedeficiëntie.
8. Ernstige hematologische ziekten (bijv., aplastische anemie, myelodysplastische syndromen) of ziekten die hemolyse of rode bloedcel reductie veroorzaken (bijv., malaria, hemolytische anemie).
9. Psychische of neurologische ziekten, onwilligheid/onvermogen om te communiceren, of onvermogen om studievereisten te begrijpen/samen te werken met het onderzoeksteam.
10. Donatie van 400 mL of meer bloed binnen de afgelopen 3 maanden, of ontvangst van bloedtransfusies.
11. Actieve infecties (bijv., chronische pyelonefritis, bronchiëctasieën, osteomyelitis; exclusief nagelbed schimmelinfectie) die ongeschikt worden geacht door de onderzoeker; grote infectie-episodes die orale/intraveneuze anti-infectiva vereisten binnen 14 dagen vóór baseline; of diepe infectiegeschiedenis (bijv., abces, osteomyelitis) binnen 52 weken vóór baseline.
12. Ongereguleerde ziekten, zoals diabetes, hyperlipidemie, hypertensie, nierziekten, leverziekten, ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekten (zoals hartfalen [NYHA III of IV], instabiele angina, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval, myocardinfarct, enz.), luchtwegaandoeningen, ernstige chronische gastro-intestinale ziekten (zoals actieve of recidiverende maagzweren), of degenen die behandelingen hebben ondergaan die de geneesmiddelabsorptie kunnen beïnvloeden (zoals gastro-intestinale chirurgie) en ongeschikt zijn om deel te nemen aan de studie.
13. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan binnen 4 weken vóór inschrijving; of naar verwachting een grote operatie zullen ondergaan na inschrijving; of chronische pijn hebben die studie-evaluaties beïnvloedt; of een geschiedenis van orgaantransplantatie hebben. 5. Tijdens screening zijn er abnormale resultaten die voldoen aan de volgende criteria (geen medische ondersteunende behandeling [bijv., farmaceutische middelen die het aantal witte bloedcellen verhogen, medicijnen voor bloedarmoede, leverbeschermer, bloedtransfusie, enz.] is toegestaan binnen 2 weken vóór screening):

1) Hemoglobine < 90,0 g/L. 2) Witte bloedcel aantal < 2,5×10⁹/L. 3) Absoluut neutrofielen aantal < 1,5×10⁹/L. 4) Lymfocytopenie (absoluut lymfocyten aantal < 0,750×10⁹/L). 5) Bloedplaatjes aantal < 100×10⁹/L. 6) Alanine-aminotransferase (ALT) of aspartaat-aminotransferase (AST), totaal bilirubine (T-BIL) > 2×bovengrens van normaal (ULN).

7) eGFR van <60 mL/min/1,73 m². 8) Patiënten positief voor HBsAg. Patiënten die positief zijn voor anti-HBc-antilichaam en HBV-DNA polymerasekettingreactie (PCR) boven de ondergrens van detectie; Patiënten die positief zijn voor Hepatitis C-antilichaam en de hepatitis C RNA PCR boven de ondergrens van detectie; of positief voor Treponema pallidum-antilichaam (TP Ab); of positieve test voor HIV.

6. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of degenen die van plan zijn zwanger te worden of borstvoeding te geven tijdens de studieperiode of binnen 6 maanden na de laatste dosis.

7. Andere factoren die de uitvoering van deze studie of de evaluatie van de resultaten kunnen beïnvloeden.