Proximod, un Modulatore Selettivo del Recettore della Sfingosina-1-fosfato 1 in Pazienti con Artrite Reumatoide Attiva da Moderata a Grave: uno Studio di Fase 2 in Doppio Cieco, Randomizzato e Controllato con Placebo. (PROXIMA)

Criteri di inclusione:

1. Pazienti di età compresa tra 18 e 70 anni.
2. Artrite reumatoide (AR) diagnosticata secondo i criteri di classificazione 2010 dell'American College of Rheumatology - European League against Rheumatism almeno 3 mesi prima dello screening.
3. Avere AR attiva definita dalla presenza di ≥ 6 articolazioni gonfie (basato su 66 conteggi articolari) e ≥ 6 articolazioni dolorose (basato su 68 conteggi articolari) allo screening e al basale.
4. Concentrazioni di proteina C-reattiva ad alta sensibilità pari o superiori al limite superiore del valore normale (ULN) o velocità di eritrosedimentazione (VES) > ULN.
5. Avere una risposta inadeguata a ≥ 1 csDMARD, definita da un'attività di malattia da moderata a elevata (DAS28 >3.2, CDAI>2.8, SDAI>3.3).

(1) Pazienti che hanno ricevuto trattamento con MTX per almeno 12 settimane prima del basale, senza variazioni nella dose di MTX (10-25 mg/settimana) per almeno 4 settimane prima del basale. Per coloro che non tollerano una dose di ≥10 mg/settimana, può essere utilizzata una dose di ≥7.5 mg/settimana.

(2) I pazienti devono interrompere tutti i csDMARD (escluso MTX) e non devono utilizzarli durante il periodo dello studio.
① Minociclina, penicillamina, sulfasalazina, idrossiclorochina, clorochina, azatioprina, preparati d'oro, ciclofosfamide, tacrolimus, ciclosporina, Tripterygium wilfordii, ecc., assunti ≥4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
② Per il leflunomide utilizzato ≥12 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio, può essere utilizzata la colestiramina (8 g, tre volte al giorno per 11 giorni) o il carbone attivato (50 g ogni 6 ore per 24 ore) per l'eliminazione del farmaco. Inoltre, i farmaci di eliminazione devono essere sospesi almeno 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
③ Altri farmaci devono essere sospesi almeno 5 emivite o ≥ 4 settimane prima della prima dose (quello che è più lungo).

(3) Pazienti che hanno utilizzato MTX, hanno interrotto il MTX per almeno 4 settimane.
6.
Per gli agenti biologici, come: infliximab: interrompere il farmaco 8 settimane prima della prima dose; etanercept e tocilizumab: interrompere il farmaco 4 settimane prima della prima dose; adalimumab, certolizumab, golimumab e abatacept: interrompere il farmaco 10 settimane prima; rituximab: interrompere il farmaco 6 mesi prima della prima dose.

7. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di Proximod.

8. Firmare un consenso informato per lo studio clinico, disponibilità a rispettare il programma di follow-up dello studio e altri requisiti del protocollo di studio.

Criteri di esclusione:

1. Allergico a qualsiasi componente del proximod.
2. Classe IV secondo la Classificazione dello Stato Funzionale Globale nell'Artrite Reumatoide o costretto alla sedia a rotelle/letto.

3. Pazienti che utilizzano uno dei seguenti trattamenti o farmaci.

1. Un corticosteroide intra-articolare o altro corticosteroide iniettabile entro 4 settimane prima dello Screening
2. Pazienti che ricevono un trattamento corticosteroideo giornaliero a un dosaggio > 10 mg/giorno o con una dose instabile entro quattro settimane prima dell'inclusione. Se i glucocorticoidi sono stati interrotti, dovrebbero essere sospesi per almeno 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
3. Coloro che utilizzano farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (tranne il paracetamolo) e il cui dosaggio non è stato stabile entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio, o coloro che non possono continuare a prendere il farmaco al dosaggio stabile originale durante la sperimentazione. Se hanno smesso di prendere il farmaco, devono interrompere l'assunzione per almeno 2 giorni o 5 emivite (quello che è più lungo) prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
4. Pazienti che hanno ricevuto trattamento con Iguratimod, interferone (come Roferon, Intron A, Rebetron, ecc.), farmaci noti per avere forti effetti immunosoppressivi o immunomodulatori (inclusi i glucosidi totali della peonia, Tripterygium wilfordii Hook.f, micofenolato mofetile, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, 6-mercaptopurina, ecc.), o iniezione di tecnezio [99Tc] metilene difosfonato entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
5. Uso di oppioidi entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
6. Medicinali tradizionali cinesi orali per il trattamento dell'AR e di altre malattie infiammatorie entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
7. Soggetti che hanno ricevuto anticorpi contro l'integrina Alpha V o terapia di deplezione cellulare entro 3 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio o entro 5 emivite (quello che è più lungo).
8. Ricevuto inibitori di JAK e/o agonisti di S1P entro 5 emivite o entro 2 settimane (quello che è più lungo).
9. Uso di farmaci che interagiscono con il farmaco in studio entro 4 settimane o entro 5 emivite (quello che è più lungo).
10. Il soggetto ha ricevuto vaccini vivi o vaccini vivi attenuati entro 4 settimane.
11. Abuso di alcol o abuso di droghe, o c'è una storia di abuso di alcol o droghe entro 6 mesi prima della randomizzazione.
12. Pazienti che hanno partecipato a qualsiasi studio clinico interventistico di farmaci o dispositivi medici negli ultimi tre mesi.

4. Storia o evidenza di una delle seguenti malattie:

1. Coloro con qualsiasi malattia infiammatoria sistemica/storia medica diversa dall'AR (tranne la sindrome di Sjögren secondaria), inclusi ma non limitati a malattia infiammatoria intestinale (inclusa la malattia di Crohn e la colite ulcerosa), artrite psoriasica, vasculite, gotta, lupus eritematoso sistemico, spondiloartrite assiale (inclusa la spondilite anchilosante e la spondiloartrite assiale non radiografica), artrite reattiva, sclerodermia, polimiosite, dermatomiosite, fibromialgia (con sintomi attualmente attivi), sindrome di Felty.
2. Una storia di malattie linfoproliferative, o vari segni o sintomi che possono indicare malattie linfoproliferative.
3. Il soggetto ha una storia di qualsiasi tumore maligno attivo o tumore maligno entro 5 anni prima della visita di screening, ad eccezione del carcinoma squamoso o basocellulare della pelle, carcinoma in situ della cervice, o carcinoma duttale in situ della mammella che è stato trattato e considerato guarito.
4. Coloro con una storia di herpes zoster ricorrente (≥2 episodi), herpes zoster disseminato o herpes simplex disseminato, o coloro con una storia di herpes zoster o herpes simplex entro 2 mesi prima della randomizzazione, o pazienti con fattori di rischio non idonei a partecipare.
5. Pazienti con tubercolosi attiva indicata dall'esame radiografico del torace e risultati positivi per TB (test T-SPOT.TB o TB-IGRA)
6. La fotografia del fondo oculare e la tomografia a coerenza ottica mostrano reperti anormali e clinicamente significativi.
7. Malattie da immunodeficienza ereditarie o acquisite, inclusa la carenza di immunoglobuline.
8. Malattie ematologiche gravi (es., anemia aplastica, sindromi mielodisplastiche) o malattie che causano emolisi o riduzione dei globuli rossi (es., malaria, anemia emolitica)
9. Malattie mentali o neurologiche, indisponibilità/incapacità a comunicare, o incapacità di comprendere i requisiti dello studio/collaborare con il team di ricerca
10. Donazione di 400 mL o più di sangue negli ultimi 3 mesi, o ricezione di trasfusioni di sangue
11. Infezioni attive (es., pielonefrite cronica, bronchiectasie, osteomielite; esclusa l'infezione fungina del letto ungueale) ritenute non idonee dallo sperimentatore; episodi di infezione maggiore che richiedono antinfettivi orali/endovenosi entro 14 giorni prima del basale; o storia di infezione profonda (es., ascesso, osteomielite) entro 52 settimane prima del basale
12. Malattie non controllate, come diabete, iperlipidemia, ipertensione, malattie renali, malattie epatiche, gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari (come insufficienza cardiaca [NYHA III o IV], angina instabile, ictus o attacco ischemico transitorio, infarto miocardico, ecc.), malattie respiratorie, gravi malattie gastrointestinali croniche (come ulcere peptiche attive o ricorrenti), o coloro che hanno subito trattamenti che possono influenzare l'assorbimento del farmaco (come chirurgia gastrointestinale) e non sono idonei a partecipare allo studio.
13. Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento; o che si prevede subiranno un intervento chirurgico maggiore dopo l'arruolamento; o hanno dolore cronico che influisce sulle valutazioni dello studio; o hanno una storia di trapianto d'organo 5. Durante lo screening, ci sono risultati anormali che soddisfano i seguenti criteri (non è consentito alcun trattamento medico di supporto [es., agenti farmaceutici che aumentano il conteggio dei globuli bianchi, farmaci per l'anemia, epatoprotettore, trasfusione di sangue, ecc.] entro 2 settimane prima dello screening):

1) Emoglobina < 90.0 g/L.
2) Conteggio dei globuli bianchi < 2.5×10⁹/L.
3) Conteggio assoluto dei neutrofili < 1.5×10⁹/L.
4) Linfocitopenia (conteggio assoluto dei linfociti < 0.750×10⁹/L).
5) Conteggio delle piastrine < 100×10⁹/L.
6) Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST), bilirubina totale (T-BIL) > 2×limite superiore del normale (ULN).

7) eGFR di <60 mL/min/1.73 m².
8) Pazienti positivi per HBsAg. Pazienti che sono positivi per l'anticorpo anti-HBc e la PCR dell'HBV-DNA superiore al limite inferiore di rilevamento; Pazienti che sono positivi per l'anticorpo dell'epatite C e la PCR dell'RNA dell'epatite C superiore al limite inferiore di rilevamento; o positivi per l'anticorpo del Treponema pallidum (TP Ab); o test positivo per l'HIV.

6. Pazienti di sesso femminile che sono in gravidanza o allattamento, o quelle che pianificano una gravidanza o l'allattamento durante il periodo dello studio o entro 6 mesi dopo l'ultima dose.

7. Altri fattori che possono influenzare la conduzione di questo studio o la valutazione dei suoi risultati.