Proximod, ein selektiver Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor-1-Modulator bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis: eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-2-Studie. (PROXIMA)

Einschlusskriterien:

1. Patienten im Alter von 18-70 Jahren
2. Diagnostizierte rheumatoide Arthritis (RA) gemäß den Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology und der European League against Rheumatism von 2010 mindestens 3 Monate vor dem Screening.
3. Aktive RA definiert durch ≥6 geschwollene Gelenke (basierend auf 66 Gelenkzählungen) und ≥6 druckempfindliche Gelenke (basierend auf 68 Gelenkzählungen) beim Screening und zu Studienbeginn.
4. Hochsensitives CRP-Konzentrationen gleich oder über dem oberen Grenzwert des Normalbereichs (ULN) oder Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) > ULN
5. Unzureichendes Ansprechen auf ≥1 csDMARDs, definiert durch moderate bis hohe Krankheitsaktivität (DAS28 >3,2, CDAI>2,8, SDAI>3,3).

(1) Patienten, die mindestens 12 Wochen vor Studienbeginn mit MTX behandelt wurden, ohne Änderung der MTX-Dosis (10-25 mg/Woche) für mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn. Für diejenigen, die eine Dosis von ≥10 mg/Woche nicht tolerieren können, kann eine Dosis von ≥7,5 mg/Woche verwendet werden.

(2) Patienten müssen alle csDMARDs (außer MTX) absetzen und dürfen sie während der Studienphase nicht verwenden. ① Minocyclin, Penicillamin, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin, Chloroquin, Azathioprin, Goldpräparate, Cyclophosphamid, Tacrolimus, Cyclosporin, Tripterygium wilfordii usw., eingenommen ≥4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats. ② Für Leflunomid, das ≥12 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats verwendet wurde, kann Cholestyramin (8 g, dreimal täglich für 11 Tage) oder Aktivkohle (50 g alle 6 Stunden für 24 Stunden) zur Medikamentenelimination verwendet werden. Darüber hinaus sollten die Eliminationsmedikamente mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats abgesetzt werden. ③ Andere Medikamente müssen mindestens 5 Medikamentenhalbwertszeiten oder ≥4 Wochen vor der ersten Dosis abgesetzt werden (je nachdem, was länger ist).

(3) Patienten, die MTX verwendet haben, haben MTX für mindestens 4 Wochen abgesetzt. 6. Für biologische Wirkstoffe, wie: Infliximab: Medikament 8 Wochen vor der ersten Dosis absetzen; Etanercept und Tocilizumab: Medikament 4 Wochen vor der ersten Dosis absetzen; Adalimumab, Certolizumab, Golimumab und Abatacept: Medikament 10 Wochen absetzen; Rituximab: Medikament 6 Monate vor der ersten Dosis absetzen.

7. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten müssen sich einverstanden erklären, eine wirksame Verhütungsmethode bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis von Proximod zu verwenden.

8. Unterzeichnung einer Einwilligungserklärung für die klinische Studie, Bereitschaft zur Einhaltung des Studien-Nachbeobachtungsplans und anderer Anforderungen des Studienprotokolls.

Ausschlusskriterien:

1. Allergisch gegen eine beliebige Komponente von Proximod. 2. Klasse IV gemäß der Klassifikation des globalen Funktionsstatus bei rheumatoider Arthritis oder rollstuhl-/bettlägerig.

3. Patienten, die eine der folgenden Behandlungen oder Medikamente verwenden.

1. Ein intraartikuläres oder anderes injizierbares Kortikosteroid innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening
2. Patienten, die eine tägliche Kortikosteroidbehandlung in einer Dosierung >10 mg/Tag erhalten oder eine instabile Dosis innerhalb von vier Wochen vor der Einschließung haben. Wenn Glukokortikoide abgesetzt wurden, sollten sie mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats abgesetzt werden.
3. Diejenigen, die nichtsteroidale Antirheumatika (außer Paracetamol) verwenden und deren Dosierung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats nicht stabil war, oder diejenigen, die während der Studie das Medikament nicht in der ursprünglichen stabilen Dosierung weiter einnehmen können. Wenn sie das Medikament abgesetzt haben, müssen sie es mindestens 2 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats absetzen.
4. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats eine Behandlung mit Iguratimod, Interferon (wie Roferon, Intron A, Rebetron usw.), Medikamenten mit bekannter starker immunsuppressiver oder immunmodulatorischer Wirkung (einschließlich Gesamtglucoside von Paeony, Tripterygium wilfordii Hook.f, Mycophenolat-Mofetil, Cyclosporin, Tacrolimus, Azathioprin, 6-Mercaptopurin usw.) oder Technetium-[99Tc]-Methylendiphosphonat-Injektion erhalten haben.
5. Verwendung von Opioiden innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats.
6. Orale traditionelle chinesische Medikamente zur Behandlung von RA und anderen entzündlichen Erkrankungen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats.
7. Probanden, die innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) Integrin-Alpha-V-Antikörper oder Zell-Depletionstherapie erhalten haben.
8. Innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder innerhalb von 2 Wochen (je nachdem, was länger ist) erhaltene JAK-Inhibitoren und/oder S1P-Agonisten.
9. Verwendung von Medikamenten, die mit dem Prüfpräparat interagieren, innerhalb von 4 Wochen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist).
10. Der Proband hat innerhalb von 4 Wochen Lebendimpfstoffe oder Lebend-attenuierte Impfstoffe erhalten.
11. Alkoholmissbrauch oder Drogenmissbrauch oder eine Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
12. Patienten, die in den letzten drei Monaten an irgendwelchen interventionellen klinischen Studien von Medikamenten oder Medizinprodukten teilgenommen haben.

4. Vorgeschichte oder Hinweise auf eine der folgenden Erkrankungen:

1. Diejenigen mit irgendwelchen systemischen entzündlichen Erkrankungen/Vorgeschichten außer RA (außer sekundärem Sjögren-Syndrom), einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa), Psoriasis-Arthritis, Vaskulitis, Gicht, systemischer Lupus erythematodes, axiale Spondyloarthritis (einschließlich ankylosierender Spondylitis und nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis), reaktive Arthritis, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Fibromyalgie (mit derzeit aktiven Symptomen), Felty-Syndrom.
2. Eine Vorgeschichte von lymphoproliferativen Erkrankungen oder verschiedene Anzeichen oder Symptome, die auf lymphoproliferative Erkrankungen hinweisen könnten.
3. Der Proband hat eine Vorgeschichte von irgendeinem aktiven malignen Tumor oder malignem Tumor innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening-Besuch, außer Haut-Plattenepithel- oder Basalzellkarzinom, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder duktales Carcinoma in situ der Brust, die behandelt und als geheilt betrachtet wurden.
4. Diejenigen mit einer Vorgeschichte von rezidivierendem Herpes zoster (≥2 Episoden), disseminiertem Herpes zoster oder disseminiertem Herpes simplex oder diejenigen mit einer Vorgeschichte von Herpes zoster oder Herpes simplex innerhalb von 2 Monaten vor der Randomisierung oder Patienten mit Risikofaktoren sind für eine Teilnahme ungeeignet.
5. Patienten mit aktiver Tuberkulose, angezeigt durch Röntgenuntersuchung des Brustkorbs und positive Ergebnisse für TB (T-SPOT.TB-Test oder TB-IGRA)
6. Fundusfotografie und optische Kohärenztomographie zeigen abnormale und klinisch signifikante Befunde.
7. Hereditäre oder erworbene Immundefekterkrankungen, einschließlich Immunglobulinmangel.
8. Schwere hämatologische Erkrankungen (z.B. aplastische Anämie, myelodysplastische Syndrome) oder Erkrankungen, die Hämolyse oder Reduktion der roten Blutkörperchen verursachen (z.B. Malaria, hämolytische Anämie)
9. Psychische oder neurologische Erkrankungen, Unwilligkeit/Unfähigkeit zu kommunizieren oder Unfähigkeit, Studienanforderungen zu verstehen/mit dem Forschungsteam zusammenzuarbeiten
10. Spende von 400 ml oder mehr Blut in den letzten 3 Monaten oder Empfang von Bluttransfusionen
11. Aktive Infektionen (z.B. chronische Pyelonephritis, Bronchiektasen, Osteomyelitis; ausgenommen Nagelbettpilzinfektion), die vom Prüfarzt als ungeeignet erachtet werden; größere Infektionsepisode, die orale/intravenöse Antiinfektiva innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn erforderte; oder Tiefeninfektionsvorgeschichte (z.B. Abszess, Osteomyelitis) innerhalb von 52 Wochen vor Studienbeginn
12. Unkontrollierte Erkrankungen, wie Diabetes, Hyperlipidämie, Hypertonie, Nierenerkrankungen, Lebererkrankungen, schwere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Erkrankungen (wie Herzinsuffizienz [NYHA III oder IV], instabile Angina pectoris, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke, Myokardinfarkt usw.), Atemwegserkrankungen, schwere chronische gastrointestinale Erkrankungen (wie aktive oder rezidivierende peptische Ulzera), oder diejenigen, die Behandlungen durchlaufen haben, die die Arzneimittelabsorption beeinflussen könnten (wie gastrointestinale Chirurgie) und für die Teilnahme an der Studie ungeeignet sind.
13. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung eine größere Operation durchlaufen haben; oder bei denen eine größere Operation nach der Einschreibung erwartet wird; oder chronische Schmerzen haben, die Studienbewertungen beeinflussen; oder eine Vorgeschichte von Organtransplantation haben. 5. Während des Screenings gibt es irgendwelche abnormalen Ergebnisse, die die folgenden Kriterien erfüllen (keine medizinische unterstützende Behandlung [z.B. pharmazeutische Mittel zur Erhöhung der weißen Blutkörperchenzahl, Medikamente für Anämie, Leberprotektor, Bluttransfusion usw.] ist innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening erlaubt):

1) Hämoglobin < 90,0 g/L. 2) Weiße Blutkörperchenzahl < 2,5×10⁹/L. 3) Absolute Neutrophilenzahl < 1,5×10⁹/L. 4) Lymphopenie (absolute Lymphozytenzahl < 0,750×10⁹/L). 5) Thrombozytenzahl < 100×10⁹/L. 6) Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST), Gesamtbilirubin (T-BIL) > 2×oberer Grenzwert des Normalbereichs (ULN).

7) eGFR von <60 mL/min/1,73 m². 8) Patienten positiv für HBsAg. Patienten, die positiv für Anti-HBc-Antikörper sind und HBV-DNA-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) über der unteren Nachweisgrenze; Patienten, die positiv für Hepatitis-C-Antikörper sind und die Hepatitis-C-RNA-PCR über der unteren Nachweisgrenze; oder positiv für Treponema-pallidum-Antikörper (TP Ab); oder positiver Test für HIV.

6. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder diejenigen, die planen, während der Studienphase oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis schwanger zu werden oder zu stillen.

7. Andere Faktoren, die die Durchführung dieser Studie oder die Bewertung ihrer Ergebnisse beeinflussen könnten.