Проксимод, селективный модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата 1 у пациентов с умеренной и тяжёлой активной ревматоидным артритом: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2. (PROXIMA)

Критерии включения:

1. Пациенты в возрасте 18–70 лет
2. Диагностированный ревматоидный артрит (РА) согласно критериям классификации Американского колледжа ревматологии и Европейской лиги против ревматизма 2010 года, установленный не менее чем за 3 месяца до скрининга.
3. Наличие активного РА, определяемого как ≥ 6 припухших суставов (на основе оценки 66 суставов) и ≥ 6 болезненных суставов (на основе оценки 68 суставов) на скрининге и исходном визите.
4. Концентрация высокочувствительного С-реактивного белка (hs-CRP), равная или превышающая верхнюю границу нормы (ВГН), или скорость оседания эритроцитов (СОЭ) > ВГН.
5. Недостаточный ответ на ≥ 1 базисного противовоспалительного препарата (БПВП), определяемый как умеренная или высокая активность заболевания (DAS28 >3,2, CDAI>2,8, SDAI>3,3).

(1) Пациенты, получавшие лечение метотрексатом (МТ) не менее 12 недель до исходного визита, без изменения дозы МТ (10–25 мг/неделю) в течение как минимум 4 недель до исходного визита. Для тех, кто не переносит дозу ≥10 мг/неделю, может использоваться доза ≥7,5 мг/неделю.

(2) Пациенты должны прекратить прием всех БПВП (кроме МТ) и не должны использовать их в течение периода исследования.
① Миноциклин, пеницилламин, сульфасалазин, гидроксихлорохин, хлорохин, азатиоприн, препараты золота, циклофосфамид, такролимус, циклоспорин, триптеригиум и др., принимавшиеся ≥4 недель до первого введения исследуемого препарата.
② Для лефлуномида, применявшегося ≥12 недель до первого введения исследуемого препарата, может использоваться холестирамин (8 г три раза в день в течение 11 дней) или активированный уголь (50 г каждые 6 часов в течение 24 часов) для элиминации препарата. Кроме того, препараты для элиминации должны быть отменены не менее чем за 2 недели до первого введения исследуемого препарата.
③ Другие лекарственные средства должны быть отменены не менее чем за 5 периодов полувыведения или ≥4 недель до первой дозы (в зависимости от того, что дольше).

(3) Пациенты, которые использовали МТ, должны были прекратить прием МТ не менее чем за 4 недели.
6. Для биологических агентов, таких как: инфликсимаб: прекратить прием препарата за 8 недель до первой дозы; этанерцепт и тоцилизумаб: прекратить прием препарата за 4 недели до первой дозы; адалимумаб, цертолизумаб, голимумаб и абатацепт: прекратить прием препарата за 10 недель; ритуксимаб: прекратить прием препарата за 6 месяцев до первой дозы.

7. Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции до как минимум 6 месяцев после последней дозы Проксимода.

8. Подписать информированное согласие на клиническое исследование, готовность соблюдать график наблюдения и другие требования протокола исследования.

Критерии исключения:

1. Аллергия на любой компонент проксимода.
2. Класс IV по классификации глобального функционального статуса при ревматоидном артрите или прикованность к инвалидной коляске/постели.

3. Пациенты, использующие одно из следующих методов лечения или лекарственных средств.

1. Внутрисуставное или другое инъекционное введение кортикостероидов в течение 4 недель до скрининга.
2. Пациенты, получающие ежедневное лечение кортикостероидами в дозе > 10 мг/день или с нестабильной дозой в течение четырех недель до включения. Если глюкокортикоиды были отменены, они должны быть прекращены не менее чем за 2 недели до первого введения исследуемого препарата.
3. Те, кто использует нестероидные противовоспалительные препараты (кроме парацетамола) и чья дозировка не была стабильной в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата, или те, кто не может продолжать принимать препарат в исходной стабильной дозировке во время исследования. Если они прекратили прием препарата, им необходимо прекратить прием не менее чем за 2 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первого введения исследуемого препарата.
4. Пациенты, получавшие лечение игуратимодом, интерфероном (таким как Роферон, Интрон А, Ребетрон и др.), препаратами, известными своим сильным иммуносупрессивным или иммуномодулирующим действием (включая общие гликозиды пиона, триптеригиум, микофенолата мофетил, циклоспорин, такролимус, азатиоприн, 6-меркаптопурин и др.), или инъекцией технеция [99Tc] метилендифосфоната в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата.
5. Использование опиоидов в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата.
6. Прием пероральных традиционных китайских лекарств для лечения РА и других воспалительных заболеваний в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата.
7. Субъекты, получавшие антитела к интегрину Alpha V или терапию истощения клеток в течение 3 месяцев до первого введения исследуемого препарата или в течение 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше).
8. Получали ингибиторы JAK и/или агонисты S1P в течение 5 периодов полувыведения или в течение 2 недель (в зависимости от того, что дольше).
9. Использование лекарственных средств, взаимодействующих с исследуемым препаратом, в течение 4 недель или в течение 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше).
10. Субъект получал живые вакцины или живые аттенуированные вакцины в течение 4 недель.
11. Злоупотребление алкоголем или наркотиками, или наличие истории злоупотребления алкоголем или наркотиками в течение 6 месяцев до рандомизации.
12. Пациенты, участвовавшие в любых интервенционных клинических испытаниях лекарственных средств или медицинских изделий в течение последних трех месяцев.

4. История или наличие любого из следующих заболеваний:

1. Те, у кого есть любые системные воспалительные заболевания/история заболеваний, кроме РА (за исключением вторичного синдрома Шегрена), включая, но не ограничиваясь: воспалительные заболевания кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит), псориатический артрит, васкулит, подагру, системную красную волчанку, аксиальный спондилоартрит (включая анкилозирующий спондилит и нерентгенологический аксиальный спондилоартрит), реактивный артрит, склеродермию, полимиозит, дерматомиозит, фибромиалгию (с текущими активными симптомами), синдром Фелти.
2. История лимфопролиферативных заболеваний или различные признаки или симптомы, которые могут указывать на лимфопролиферативные заболевания.
3. У субъекта есть история любого активного злокачественного новообразования или злокачественной опухоли в течение 5 лет до скринингового визита, за исключением плоскоклеточного или базальноклеточного рака кожи, карциномы in situ шейки матки или протоковой карциномы in situ молочной железы, которые были пролечены и считаются излеченными.
4. Те, у кого в анамнезе рецидивирующий опоясывающий герпес (≥2 эпизодов), диссеминированный опоясывающий герпес или диссеминированный простой герпес, или те, у кого в анамнезе опоясывающий герпес или простой герпес в течение 2 месяцев до рандомизации, или пациенты с факторами риска, непригодные для участия.
5. Пациенты с активным туберкулезом, выявленным при рентгенологическом исследовании грудной клетки и положительными результатами на ТБ (тест T-SPOT.TB или TB-IGRA).
6. Фотография глазного дна и оптическая когерентная томография показывают аномальные и клинически значимые находки.
7. Наследственные или приобретенные иммунодефицитные заболевания, включая дефицит иммуноглобулинов.
8. Тяжелые гематологические заболевания (например, апластическая анемия, миелодиспластические синдромы) или заболевания, вызывающие гемолиз или снижение эритроцитов (например, малярия, гемолитическая анемия).
9. Психические или неврологические заболевания, нежелание/неспособность к общению или неспособность понять требования исследования/сотрудничать с исследовательской группой.
10. Донорство 400 мл или более крови в течение последних 3 месяцев или получение переливаний крови.
11. Активные инфекции (например, хронический пиелонефрит, бронхоэктазы, остеомиелит; исключая грибковую инфекцию ногтевого ложа), которые исследователь считает непригодными для участия; серьезные эпизоды инфекции, требующие пероральных/внутривенных противомикробных препаратов в течение 14 дней до исходного визита; или история глубоких инфекций (например, абсцесс, остеомиелит) в течение 52 недель до исходного визита.
12. Неконтролируемые заболевания, такие как диабет, гиперлипидемия, гипертония, заболевания почек, заболевания печени, тяжелые сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания (такие как сердечная недостаточность [NYHA III или IV], нестабильная стенокардия, инсульт или транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда и т.д.), респираторные заболевания, тяжелые хронические желудочно-кишечные заболевания (такие как активная или рецидивирующая язвенная болезнь), или те, кто проходил лечение, которое может повлиять на всасывание препарата (например, операции на желудочно-кишечном тракте), и непригодные для участия в исследовании.
13. Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 4 недель до включения; или ожидающие серьезной операции после включения; или имеющие хроническую боль, влияющую на оценку исследования; или имеющие историю трансплантации органов. 5. Во время скрининга есть любые аномальные результаты, соответствующие следующим критериям (не допускается медикаментозная поддерживающая терапия [например, препараты, повышающие количество лейкоцитов, препараты от анемии, гепатопротекторы, переливание крови и т.д.] в течение 2 недель до скрининга):

1) Гемоглобин < 90,0 г/л.
2) Количество лейкоцитов < 2,5×10⁹/л.
3) Абсолютное количество нейтрофилов < 1,5×10⁹/л.
4) Лимфопения (абсолютное количество лимфоцитов < 0,750×10⁹/л).
5) Количество тромбоцитов < 100×10⁹/л.
6) Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ), общий билирубин (ОБ) > 2×верхней границы нормы (ВГН).

7) рСКФ <60 мл/мин/1,73 м².
8) Пациенты с положительным HBsAg. Пациенты с положительным анти-HBc антителом и HBV-ДНК полимеразной цепной реакцией (ПЦР) выше нижнего предела обнаружения; пациенты с положительным антителом к гепатиту С и РНК гепатита С ПЦР выше нижнего предела обнаружения; или положительным на антитело к бледной трепонеме (АТ ТП); или положительным тестом на ВИЧ.

6. Женщины, которые беременны или кормят грудью, или те, кто планирует беременность или грудное вскармливание в течение периода исследования или в течение 6 месяцев после последней дозы.

7. Другие факторы, которые могут повлиять на проведение данного исследования или оценку его результатов.