Proximod, selektywny modulator receptora sfingozyno-1-fosforanu 1 u pacjentów z umiarkowanie do ciężkiej aktywną reumatoidalną chorobą stawów: podwójnie ślepa, randomizowana, kontrolowana placebo, badanie fazy 2. (PROXIMA)

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci w wieku 18–70 lat
2. Zdiagnozowane reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) zgodnie z kryteriami klasyfikacyjnymi American College of Rheumatology–European League against Rheumatism z 2010 r. co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym.
3. Aktywne RZS zdefiniowane jako ≥6 obrzękniętych stawów (na podstawie oceny 66 stawów) i ≥6 tkliwych stawów (na podstawie oceny 68 stawów) podczas badania przesiewowego i w punkcie wyjściowym.
4. Stężenie białka C-reaktywnego o wysokiej czułości równe lub przekraczające górną granicę wartości prawidłowej (ULN) lub odczyn Biernackiego (OB) > ULN
5. Niewystarczająca odpowiedź na ≥1 csDMARD, zdefiniowana jako umiarkowana do wysokiej aktywność choroby (DAS28 >3,2, CDAI>2,8, SDAI>3,3).

(1) Pacjenci, którzy otrzymywali leczenie MTX przez co najmniej 12 tygodni przed punktem wyjściowym, bez zmiany dawki MTX (10–25 mg/tydzień) przez co najmniej 4 tygodnie przed punktem wyjściowym. Dla tych, którzy nie tolerują dawki ≥10 mg/tydzień, można zastosować dawkę ≥7,5 mg/tydzień.

(2) Pacjenci muszą odstawić wszystkie csDMARD (z wyjątkiem MTX) i nie mogą ich stosować w okresie badania. ① Minocyklina, penicylamina, sulfasalazyna, hydroksychlorochina, chlorochina, azatiopryna, preparaty złota, cyklofosfamid, takrolimus, cyklosporyna, Tripterygium wilfordii itp. przyjmowane ≥4 tygodnie przed pierwszą dawką leku badawczego. ② Dla leflunomidu stosowanego ≥12 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego można zastosować cholestyraminę (8 g trzy razy dziennie przez 11 dni) lub węgiel aktywowany (50 g co 6 godzin przez 24 godziny) w celu eliminacji leku. Ponadto leki eliminacyjne należy odstawić co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką leku badawczego. ③ Inne leki muszą zostać odstawione co najmniej 5 okresów półtrwania leku lub ≥4 tygodnie przed pierwszą dawką (co jest dłuższe).

(3) Pacjenci, którzy stosowali MTX, odstawili MTX co najmniej 4 tygodnie wcześniej. 6. Dla leków biologicznych, takich jak: infliksymab: odstawienie leku na 8 tygodni przed pierwszą dawką; etanercept i tocilizumab: odstawienie leku na 4 tygodnie przed pierwszą dawką; adalimumab, certolizumab, golimumab i abatacept: odstawienie leku na 10 tygodni; rytuksymab: odstawienie leku na 6 miesięcy przed pierwszą dawką.

7. Pacjentki w wieku rozrodczym i pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji do co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leku Proximod.

8. Podpisanie świadomej zgody na badanie kliniczne, gotowość do przestrzegania harmonogramu obserwacji i innych wymagań protokołu badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Alergia na jakikolwiek składnik leku proximod. 2. Klasa IV według Klasyfikacji Globalnego Stanu Funkcjonalnego w Reumatoidalnym Zapaleniu Stawów lub poruszanie się na wózku inwalidzkim/leżenie w łóżku.

3. Pacjenci stosujący jedno z poniższych leczeń lub leków.

1. Dostawowe lub inne iniekcje kortykosteroidów w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym
2. Pacjenci otrzymujący codzienne leczenie kortykosteroidami w dawce >10 mg/dzień lub z niestabilną dawką w ciągu czterech tygodni przed włączeniem. Jeśli glikokortykosteroidy zostały odstawione, powinny być odstawione co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką leku badawczego.
3. Osoby stosujące niesteroidowe leki przeciwzapalne (z wyjątkiem paracetamolu), których dawka nie była stabilna w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego, lub te, które nie mogą kontynuować przyjmowania leku w pierwotnej stabilnej dawce podczas badania. Jeśli odstawili lek, muszą zaprzestać jego przyjmowania co najmniej 2 dni lub 5 okresów półtrwania (co jest dłuższe) przed pierwszą dawką leku badawczego.
4. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie iguratyodem, interferonem (np. Roferon, Intron A, Rebetron itp.), lekami o znanym silnym działaniu immunosupresyjnym lub immunomodulującym (w tym całkowite glikozydy piwonii, Tripterygium wilfordii Hook.f, mykofenolan mofetylu, cyklosporynę, takrolimus, azatioprynę, 6-merkaptopurynę itp.) lub iniekcją technetu [99Tc] metylenodifosfonianu w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego.
5. Stosowanie opioidów w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego.
6. Stosowanie doustnych tradycyjnych leków chińskich w leczeniu RZS i innych chorób zapalnych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego.
7. Uczestnicy, którzy otrzymali przeciwciała przeciwko integrynie alfa V lub terapię deplecji komórek w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką leku badawczego lub w ciągu 5 okresów półtrwania (co jest dłuższe).
8. Otrzymanie inhibitorów JAK i/lub agonistów S1P w ciągu 5 okresów półtrwania lub w ciągu 2 tygodni (co jest dłuższe).
9. Stosowanie leków wchodzących w interakcje z lekiem badawczym w ciągu 4 tygodni lub w ciągu 5 okresów półtrwania (co jest dłuższe).
10. Uczestnik otrzymał żywe szczepionki lub atenuowane szczepionki żywe w ciągu 4 tygodni.
11. Nadużywanie alkoholu lub narkotyków lub historia nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
12. Pacjenci, którzy uczestniczyli w jakichkolwiek interwencyjnych badaniach klinicznych leków lub urządzeń medycznych w ciągu ostatnich trzech miesięcy.

4. Historia lub dowody na którąkolwiek z poniższych chorób:

1. Osoby z jakimikolwiek układowymi chorobami zapalnymi/historią medyczną inną niż RZS (z wyjątkiem wtórnego zespołu Sjögrena), w tym, ale nie ograniczając się do: choroby zapalnej jelit (w tym choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego), łuszczycowego zapalenia stawów, zapalenia naczyń, dny moczanowej, tocznia rumieniowatego układowego, osiowej spondyloartropatii (w tym zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i nieradiograficznej osiowej spondyloartropatii), reaktywnego zapalenia stawów, twardziny, zapalenia wielomięśniowego, zapalenia skórno-mięśniowego, fibromialgii (z obecnie aktywnymi objawami), zespołu Felty’ego.
2. Historia chorób limfoproliferacyjnych lub różnych objawów lub symptomów mogących wskazywać na choroby limfoproliferacyjne.
3. Uczestnik ma historię jakiegokolwiek aktywnego nowotworu złośliwego lub nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed wizytą przesiewową, z wyjątkiem leczonego i uznanego za wyleczonego raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego skóry, raka in situ szyjki macicy lub raka przewodowego in situ piersi.
4. Osoby z historią nawracającej półpaśca (≥2 epizody), rozsianego półpaśca lub rozsianego opryszczki zwykłej, lub te z historią półpaśca lub opryszczki zwykłej w ciągu 2 miesięcy przed randomizacją, lub pacjenci z czynnikami ryzyka nieodpowiedni do udziału.
5. Pacjenci z aktywną gruźlicą wskazaną w badaniu RTG klatki piersiowej i pozytywnymi wynikami TB (test T-SPOT.TB lub TB-IGRA)
6. Fotografia dna oka i tomografia koherencyjna optyczna wykazują nieprawidłowe i klinicznie istotne wyniki.
7. Dziedziczne lub nabyte choroby niedoboru odporności, w tym niedobór immunoglobulin.
8. Cieżkie choroby hematologiczne (np. niedokrwistość aplastyczna, zespoły mielodysplastyczne) lub choroby powodujące hemolizę lub redukcję czerwonych krwinek (np. malaria, niedokrwistość hemolityczna)
9. Choroby psychiczne lub neurologiczne, niechęć/niezdolność do komunikacji lub niezdolność do zrozumienia wymagań badania/współpracy z zespołem badawczym
10. Oddanie 400 ml lub więcej krwi w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub otrzymanie transfuzji krwi
11. Aktywne infekcje (np. przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek, rozstrzenie oskrzeli, zapalenie kości i szpiku; z wyłączeniem grzybicy łożyska paznokcia) uznane przez badacza za nieodpowiednie; poważne epizody infekcji wymagające doustnych/dożylnych leków przeciwinfekcyjnych w ciągu 14 dni przed punktem wyjściowym; lub historia głębokich infekcji (np. ropień, zapalenie kości i szpiku) w ciągu 52 tygodni przed punktem wyjściowym
12. Niekontrolowane choroby, takie jak cukrzyca, hiperlipidemia, nadciśnienie, choroby nerek, choroby wątroby, ciężkie choroby sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe (np. niewydolność serca [NYHA III lub IV], niestabilna dławica piersiowa, udar lub przemijający atak niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego itp.), choroby układu oddechowego, ciężkie przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe (np. czynne lub nawracające wrzody trawienne), lub osoby, które przeszły zabiegi mogące wpłynąć na wchłanianie leku (np. operacje żołądkowo-jelitowe) i są nieodpowiednie do udziału w badaniu.
13. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed rejestracją; lub u których planowana jest poważna operacja po rejestracji; lub mają przewlekły ból wpływający na oceny badania; lub mają historię przeszczepu organu. 5. Podczas badania przesiewowego występują jakiekolwiek nieprawidłowe wyniki spełniające poniższe kryteria (nie jest dozwolone żadne leczenie wspomagające [np. leki zwiększające liczbę białych krwinek, leki na anemię, hepatoprotektory, transfuzje krwi itp.] w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym):

1) Hemoglobina < 90,0 g/L. 2) Liczba białych krwinek < 2,5×10⁹/L. 3) Bezwzględna liczba neutrofili < 1,5×10⁹/L. 4) Limfocytopenia (bezwzględna liczba limfocytów < 0,750×10⁹/L). 5) Liczba płytek krwi < 100×10⁹/L. 6) Aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST), całkowita bilirubina (T-BIL) > 2×górna granica normy (ULN).

7) eGFR < 60 mL/min/1,73 m². 8) Pacjenci pozytywni na HBsAg. Pacjenci pozytywni na przeciwciała anty-HBc i HBV-DNA powyżej dolnej granicy wykrywalności w reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR); Pacjenci pozytywni na przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C i RNA HCV powyżej dolnej granicy wykrywalności w PCR; lub pozytywni na przeciwciała przeciwko Treponema pallidum (TP Ab); lub pozytywni na test HIV.

6. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią, lub te, które planują ciążę lub karmienie piersią w okresie badania lub w ciągu 6 miesięcy po ostatniej dawce.

7. Inne czynniki, które mogą wpłynąć na przeprowadzenie tego badania lub ocenę jego wyników.