Proximod, en selektiv Sphingosin-1-fosfat-receptor 1-modulator hos patienter med moderat til svær aktiv leddegigt: en dobbeltblind, randomiseret, placebo-kontrolleret, fase 2-studie. (PROXIMA)

Inklusionskriterier:

1. Patienter i alderen 18-70 år.
2. Diagnosticeret med reumatoid arthritis (RA) i henhold til 2010 American College of Rheumatology-European League against Rheumatism klassifikationskriterier mindst 3 måneder før screening.
3. Har aktiv RA defineret ved ≥ 6 hævede led (baseret på 66 ledtælling) og ≥6 ømme led (baseret på 68 ledtælling) ved screening og baseline.
4. Højfølsom CRP-koncentration lig med eller over den øvre normale grænseværdi (ULN) eller erythrocytsedimentationshastighed (ESR) > ULN.
5. Har utilstrækkelig respons på ≥ 1 csDMARD'er, defineret ved moderat til høj sygdomsaktivitet (DAS28 >3,2, CDAI>2,8, SDAI>3,3).

(1) Patienter, der har modtaget MTX-behandling i mindst 12 uger før baseline, uden ændring i MTX-dosis (10-25 mg/uge) i mindst 4 uger før baseline. For dem, der ikke kan tolerere en dosis på ≥10 mg/uge, kan en dosis på ≥7,5 mg/uge anvendes.

(2) Patienter skal afbryde alle csDMARD'er (undtagen MTX) og må ikke bruge dem i undersøgelsesperioden. ① Minocyklin, penicillamin, sulfasalazin, hydroxychloroquin, chloroquin, azathioprin, guldpræparater, cyclophosphamid, tacrolimus, cyclosporin, Tripterygium wilfordii m.v., taget ≥4 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet. ② For leflunomid brugt ≥12 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet, kan cholestyramin (8 g, tre gange dagligt i 11 dage) eller aktivt kul (50 g hver 6. time i 24 timer) anvendes til lægemiddeludskillelse. Desuden skal udskillelseslægemidlerne afbrydes mindst 2 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet. ③ Andre lægemidler skal stoppes mindst 5 lægemiddelhalveringstider eller ≥ 4 uger før den første dosis (afhængig af hvad der er længst).

(3) Patienter, der har brugt MTX, afbrudt MTX i mindst 4 uger. 6. For biologiske agenser, såsom: infliximab: Stop lægemidlet 8 uger før første dosis; etanercept og tocilizumab: stop lægemidlet 4 uger før første dosis; adalimumab, certolizumab, golimumab og abatacept: stop lægemidlet 10 uger; rituximab: stop lægemidlet 6 måneder før første dosis.

7. Kvindelige patienter med barnalder og mandlige patienter skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode indtil mindst 6 måneder efter sidste dosis af Proximod.

8. Underskrive informeret samtykke til den kliniske undersøgelse, villighed til at overholde undersøgelsens opfølgningsplan og andre krav i undersøgelsesprotokollen.

Eksklusionskriterier:

1. Allergisk over for enhver komponent af proximod. 2. Klasse IV ifølge Klassifikation af Global Funktionsstatus ved Reumatoid Arthritis eller kørestols-/sengeliggende.

3. Patienter, der bruger en af følgende behandlinger eller lægemidler.

1. En intraartikulær eller anden injicerbar corticosteroid inden for 4 uger før Screening.
2. Patienter, der modtager daglig corticosteroidbehandling i en dosis > 10 mg/dag eller med en ustabil dosis inden for fire uger før inklusion. Hvis glucocorticoid er blevet afbrudt, skal de stoppes i mindst 2 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet.
3. Dem, der bruger ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (undtagen paracetamol) og hvis dosis ikke har været stabil inden for 4 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet, eller dem, der ikke kan fortsætte med at tage lægemidlet i den oprindelige stabile dosis under forsøget. Hvis de er holdt op med at tage lægemidlet, skal de holde op med at tage lægemidlet i mindst 2 dage eller 5 halveringstider (afhængig af hvad der er længst) før den første administration af undersøgelseslægemidlet.
4. Patienter, der har modtaget behandling med Iguratimod, interferon (såsom Roferon, Intron A, Rebetron m.v.), lægemidler kendt for at have stærk immunsuppressiv eller immunmodulerende effekt (inklusive total Glucosides of Paeony, Tripterygium wilfordii Hook.f, mycophenolat mofetil, cyclosporin, tacrolimus, azathioprin, 6-mercaptopurin m.v.), eller technetium [99Tc] methylene difosfonat-injektion inden for 4 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet.
5. Brug af opioider inden for 4 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet.
6. Orale traditionelle kinesiske lægemidler til behandling af RA og andre inflammatoriske sygdomme inden for 4 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet.
7. Forsøgspersoner, der har modtaget integrin Alpha V-antistoffer eller celldepletionsterapi inden for 3 måneder før den første administration af undersøgelseslægemidlet eller inden for 5 halveringstider (afhængig af hvad der er længst).
8. Modtaget JAK-hæmmere og/eller S1P-agonister inden for 5 halveringstider eller inden for 2 uger (afhængig af hvad der er længst).
9. Brug af lægemidler, der interagerer med undersøgelseslægemidlet, inden for 4 uger eller inden for 5 halveringstider (afhængig af hvad der er længst).
10. Forsøgspersonen har modtaget levende vacciner eller levende-attenuerede vacciner inden for 4 uger.
11. Alkoholmisbrug eller stofmisbrug, eller der er en historie for alkohol- eller stofmisbrug inden for 6 måneder før randomisering.
12. Patienter, der har deltaget i nogen interventionelle kliniske forsøg med lægemidler eller medicinsk udstyr inden for de sidste tre måneder.

4. Historie eller tegn på nogen af følgende sygdomme:

1. Dem med nogen systemiske inflammatoriske sygdomme/sygehistorie andet end RA (undtagen sekundært Sjögrens syndrom), inklusive men ikke begrænset til inflammatorisk tarmsygdom (inklusive Crohns sygdom og ulcerøs colitis), psoriatisk arthritis, vaskulitis, gigt, systemisk lupus erythematosus, axial spondyloarthritis (inklusive ankyloserende spondylitis og ikke-radiografisk axial spondyloarthritis), reaktiv arthritis, sclerodermi, polymyositis, dermatomyositis, fibromyalgi (med nuværende aktive symptomer), Felty syndrom.
2. En historie for lymfoproliferative sygdomme, eller forskellige tegn eller symptomer, der kan indikere lymfoproliferative sygdomme.
3. Forsøgspersonen har en historie for nogen aktiv malign tumor eller malign tumor inden for 5 år før screeningsbesøget, undtagen hudpladecelle- eller basalcellecarcinom, carcinoma in situ i cervix, eller duktalt carcinoma in situ i brystet, der er blevet behandlet og anses for helbredt.
4. Dem med en historie for tilbagevendende herpes zoster (≥2 episoder), dissemineret herpes zoster, eller dissemineret herpes simplex, eller dem med en historie for herpes zoster eller herpes simplex inden for 2 måneder før randomisering, eller patienter med risikofaktorer er uegnede til deltagelse.
5. Patienter med aktiv tuberkulose indikeret ved røntgenundersøgelse af brystkassen og positive resultater for TB (T-SPOT.TB-test eller TB-IGRA).
6. Fundusfotografi og optisk koherenstomografi viser unormale og klinisk signifikante fund.
7. Arvelige eller erhvervede immundefektlidelser, inklusive immunglobulindefekt.
8. Alvorlige hematologiske sygdomme (f.eks., aplastisk anæmi, myelodysplastiske syndromer) eller sygdomme, der forårsager hemolyse eller røde blodlegemereduktion (f.eks., malaria, hæmolytisk anæmi).
9. Psykiske eller neurologiske sygdomme, uvillighed/umulighed til at kommunikere, eller manglende evne til at forstå undersøgelseskrav/samarbejde med forskningsteamet.
10. Donation af 400 mL eller mere blod inden for de sidste 3 måneder, eller modtagelse af blodtransfusioner.
11. Aktive infektioner (f.eks., kronisk pyelonephritis, bronkiektasi, osteomyelitis; undtagen neglesvamp) anset for uegnede af undersøgeren; større infektionsepisode, der kræver orale/intravenøse antiinfektiva inden for 14 dage før baseline; eller dyb infektionshistorie (f.eks., abscess, osteomyelitis) inden for 52 uger før baseline.
12. Ukontrollerede sygdomme, såsom diabetes, hyperlipidæmi, hypertension, nyresygdomme, leversygdomme, alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme (såsom hjertesvigt [NYHA III eller IV], ustabil angina pectoris, slagtilfælde eller transitorisk iskæmisk anfald, myokardieinfarkt m.v.), respiratoriske sygdomme, alvorlige kroniske gastrointestinale sygdomme (såsom aktiv eller tilbagevendende peptisk ulcus), eller dem, der har gennemgået behandlinger, der kan påvirke lægemiddelabsorption (såsom gastrointestinal kirurgi) og er uegnede til at deltage i undersøgelsen.
13. Patienter, der har gennemgået større kirurgi inden for 4 uger før inddeling; eller forventes at gennemgå større kirurgi efter inddeling; eller har kronisk smerte, der påvirker undersøgelsesevalueringer; eller har en historie for organtransplantation 5. Under screening er der nogen unormale resultater, der opfylder følgende kriterier (ingen medicinsk støttebehandling [f.eks., farmaceutiske midler, der øger hvide blodlegemer, lægemidler mod anæmi, leverbeskyttende middel, blodtransfusion m.v.] er tilladt inden for 2 uger før screening):

1) Hæmoglobin < 90,0 g/L. 2) Hvide blodlegemetællinger < 2,5×10⁹/L. 3) Absolut neutrofilantal < 1,5×10⁹/L. 4) Lymfocytopeni (absolut lymfocytantal < 0,750×10⁹/L). 5) Trombocytantal < 100×10⁹/L. 6) Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST), totalt bilirubin (T-BIL) > 2×øvre normale grænse (ULN).

7) eGFR på <60 mL/min/1,73 m². 8) Patienter positive for HBsAg. Patienter, der er positive for anti-HBc-antistof og HBV-DNA polymerasekædereaktion (PCR) over nedre detektionsgrænse; Patienter, der er positive for hepatitis C-antistof og hepatitis C RNA PCR over nedre detektionsgrænse; eller positive for Treponema pallidum-antistof (TP Ab); eller positiv test for HIV.

6. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller dem, der planlægger at blive gravide eller amme i undersøgelsesperioden eller inden for 6 måneder efter sidste dosis.

7. Andre faktorer, der kan påvirke gennemførelsen af denne undersøgelse eller evalueringen af dens resultater.