Proximod, selektivní modulátor receptoru sfingosin-1-fosfátu 1 u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou středně těžkého až těžkého stupně: dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná, fáze 2 klinického hodnocení. (PROXIMA)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti ve věku 18–70 let
2. Diagnostikována revmatoidní artritida (RA) podle klasifikačních kritérií Americké vysoké školy revmatologie – Evropské ligy proti revmatismu z roku 2010 nejméně 3 měsíce před screeningem.
3. Aktivní RA definovaná přítomností ≥ 6 oteklých kloubů (na základě hodnocení 66 kloubů) a ≥ 6 citlivých kloubů (na základě hodnocení 68 kloubů) při screeningu a výchozím vyšetření.
4. Koncentrace vysoce citlivého CRP rovné nebo vyšší než horní hranice normální hodnoty (ULN) nebo sedimentace erytrocytů (FW) > ULN
5. Nedostatečná odpověď na ≥ 1 csDMARD, definovaná střední až vysokou aktivitou onemocnění (DAS28 >3,2, CDAI>2,8, SDAI>3,3).

(1) Pacienti, kteří dostávali léčbu MTX alespoň 12 týdnů před výchozím vyšetřením, bez změny dávky MTX (10–25 mg/týden) alespoň 4 týdny před výchozím vyšetřením. U pacientů, kteří nesnášejí dávku ≥10 mg/týden, lze použít dávku ≥7,5 mg/týden.

(2) Pacienti musí přerušit všechny csDMARD (kromě MTX) a nesmí je používat během studie. ① Minocyklin, penicilamin, sulfasalazin, hydroxychlorochin, chlorochin, azathioprin, přípravky zlata, cyklofosfamid, takrolimus, cyklosporin, Tripterygium wilfordii atd., užívané ≥4 týdny před prvním podáním studovaného léčiva. ② U leflunomidu užívaného ≥12 týdnů před prvním podáním studovaného léčiva lze k eliminaci léku použít cholestyramin (8 g třikrát denně po dobu 11 dnů) nebo aktivní uhlí (50 g každých 6 hodin po dobu 24 hodin). Eliminační léky musí být navíc vysazeny alespoň 2 týdny před prvním podáním studovaného léčiva. ③ Jiné léky musí být vysazeny alespoň 5 poločasů nebo ≥ 4 týdny před první dávkou (podle toho, co je delší).

(3) Pacienti, kteří užívali MTX, vysadili MTX alespoň 4 týdny předem. 6. U biologických látek, jako jsou: infliximab: Vysazení léku 8 týdnů před první dávkou; etanercept a tocilizumab: vysazení léku 4 týdny před první dávkou; adalimumab, certolizumab, golimumab a abatacept: vysazení léku 10 týdnů před první dávkou; rituximab: vysazení léku 6 měsíců před první dávkou.

7. Ženy v reprodukčním věku a muži musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce až alespoň 6 měsíců po poslední dávce Proximodu.

8. Podepsat informovaný souhlas pro klinickou studii, ochota dodržovat harmonogram sledování studie a další požadavky studijního protokolu.

Kritéria pro vyloučení:

1. Alergie na jakoukoli složku proximodu. 2. Třída IV podle Klasifikace globálního funkčního stavu u revmatoidní artritidy nebo upoutání na invalidní vozík/na lůžko.

3. Pacienti, kteří používají jednu z následujících léčeb nebo léků.

1. Intraartikulární nebo jiná injekční kortikosteroidní léčba do 4 týdnů před screeningem
2. Pacienti, kteří dostávají denní kortikosteroidní léčbu v dávce > 10 mg/den nebo s nestabilní dávkou do čtyř týdnů před zařazením. Pokud byly glukokortikoidy vysazeny, měly být vysazeny alespoň 2 týdny před prvním podáním studovaného léčiva.
3. Ti, kteří užívají nesteroidní protizánětlivé léky (kromě paracetamolu) a jejichž dávkování nebylo stabilní do 4 týdnů před prvním podáním studovaného léčiva, nebo ti, kteří nemohou pokračovat v užívání léku v původní stabilní dávce během studie. Pokud lék vysadili, musí jej vysadit alespoň 2 dny nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před prvním podáním studovaného léčiva.
4. Pacienti, kteří dostávali léčbu iguratimodem, interferonem (jako Roferon, Intron A, Rebetron atd.), léky s prokázaným silným imunosupresivním nebo imunomodulačním účinkem (včetně celkových glykosidů pivoňky, Tripterygium wilfordii Hook.f, mykofenolát mofetilu, cyklosporinu, takrolimu, azathioprinu, 6-merkaptopurinu atd.) nebo injekcí technecia [99Tc] methylendifosfonátu do 4 týdnů před prvním podáním studovaného léčiva.
5. Užívání opioidů do 4 týdnů před prvním podáním studovaného léčiva.
6. Perorální tradiční čínské léky pro léčbu RA a jiných zánětlivých onemocnění do 4 týdnů před prvním podáním studovaného léčiva.
7. Subjekty, které dostaly protilátky proti integrinu Alpha V nebo terapii deplecí buněk do 3 měsíců před prvním podáním studovaného léčiva nebo do 5 poločasů (podle toho, co je delší).
8. Podávání inhibitorů JAK a/nebo agonistů S1P do 5 poločasů nebo do 2 týdnů (podle toho, co je delší).
9. Užívání léků, které interagují se studovaným léčivem, do 4 týdnů nebo do 5 poločasů (podle toho, co je delší).
10. Subjekt dostal živé vakcíny nebo živé atenuované vakcíny do 4 týdnů.
11. Zneužívání alkoholu nebo drog, nebo anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog do 6 měsíců před randomizací.
12. Pacienti, kteří se v posledních třech měsících účastnili jakýchkoli intervenčních klinických studií léků nebo zdravotnických prostředků.

4. Anamnéza nebo prokázání některého z následujících onemocnění:

1. Ti s jakýmikoli systémovými zánětlivými onemocněními/anamnézou jinými než RA (kromě sekundárního Sjögrenova syndromu), včetně, ale neomezující se na zánětlivá onemocnění střev (včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy), psoriatickou artritidu, vaskulitidu, dnu, systémový lupus erythematodes, axiální spondylartritidu (včetně ankylozující spondylitidy a neradiografické axiální spondylartritidy), reaktivní artritidu, sklerodermii, polymyositidu, dermatomyositidu, fibromyalgii (s aktuálně aktivními příznaky), Feltyho syndrom.
2. Anamnéza lymfoproliferativních onemocnění nebo různé známky nebo příznaky, které mohou naznačovat lymfoproliferativní onemocnění.
3. Subjekt má anamnézu jakéhokoli aktivního maligního nádoru nebo maligního nádoru do 5 let před screeningovou návštěvou, s výjimkou spinocelulárního nebo bazocelulárního karcinomu kůže, karcinomu in situ děložního hrdla nebo duktálního karcinomu in situ prsu, které byly léčeny a jsou považovány za vyléčené.
4. Ti s anamnézou opakovaného pásového oparu (≥2 epizod), diseminovaného pásového oparu nebo diseminovaného oparu simplex, nebo ti s anamnézou pásového oparu nebo oparu simplex do 2 měsíců před randomizací, nebo pacienti s rizikovými faktory nejsou vhodní k účasti.
5. Pacienti s aktivní tuberkulózou prokázanou rentgenovým vyšetřením hrudníku a pozitivními výsledky testů na TBC (test T-SPOT.TB nebo TB-IGRA)
6. Skenování očního pozadí a optická koherenční tomografie vykazují abnormální a klinicky významné nálezy.
7. Dědičná nebo získaná imunodeficienční onemocnění, včetně deficitu imunoglobulinů.
8. Těžká hematologická onemocnění (např. aplastická anémie, myelodysplastické syndromy) nebo onemocnění způsobující hemolýzu nebo snížení červených krvinek (např. malárie, hemolytická anémie)
9. Duševní nebo neurologická onemocnění, neochota/neschopnost komunikovat nebo neschopnost pochopit požadavky studie/spolupracovat s výzkumným týmem
10. Darování 400 ml nebo více krve v posledních 3 měsících nebo přijetí krevní transfuze
11. Aktivní infekce (např. chronická pyelonefritida, bronchiektázie, osteomyelitida; s výjimkou plísňové infekce nehtového lůžka) považované vyšetřovatelem za nevhodné; závažné infekční epizody vyžadující perorální/intravenózní antiinfektiva do 14 dnů před výchozím vyšetřením; nebo anamnéza hluboké infekce (např. absces, osteomyelitida) do 52 týdnů před výchozím vyšetřením
12. Nekontrolovaná onemocnění, jako je diabetes, hyperlipidemie, hypertenze, onemocnění ledvin, onemocnění jater, závažná kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění (jako je srdeční selhání [NYHA III nebo IV], nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda nebo přechodný ischemický atak, infarkt myokardu atd.), respirační onemocnění, závažná chronická gastrointestinální onemocnění (jako je aktivní nebo recidivující peptický vřed), nebo ti, kteří podstoupili léčbu, která může ovlivnit vstřebávání léčiva (jako je gastrointestinální chirurgie), a nejsou vhodní k účasti ve studii.
13. Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci do 4 týdnů před zařazením; nebo se očekává, že podstoupí velkou operaci po zařazení; nebo mají chronickou bolest ovlivňující hodnocení studie; nebo mají anamnézu transplantace orgánů. 5. Během screeningu jsou jakékoli abnormální výsledky, které splňují následující kritéria (žádná podpůrná léčba [např. léky zvyšující počet bílých krvinek, léky na anémii, hepatoprotektiva, krevní transfuze atd.] není povolena do 2 týdnů před screeningem):

1) Hemoglobin < 90,0 g/L. 2) Počet bílých krvinek < 2,5×10⁹/L. 3) Absolutní počet neutrofilů < 1,5×10⁹/L. 4) Lymfopenie (absolutní počet lymfocytů < 0,750×10⁹/L). 5) Počet krevních destiček < 100×10⁹/L. 6) Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST), celkový bilirubin (T-BIL) > 2×horní hranice normy (ULN).

7) eGFR < 60 ml/min/1,73 m². 8) Pacienti pozitivní na HBsAg. Pacienti, kteří jsou pozitivní na anti-HBc protilátku a HBV-DNA polymerázovou řetězovou reakci (PCR) nad dolní hranicí detekce; Pacienti, kteří jsou pozitivní na protilátku proti hepatitidě C a RNA PCR hepatitidy C nad dolní hranicí detekce; nebo pozitivní na protilátku proti Treponema pallidum (TP Ab); nebo pozitivní test na HIV.

6. Těhotné nebo kojící pacientky, nebo ty, které plánují těhotenství nebo kojení během studie nebo do 6 měsíců po poslední dávce.

7. Další faktory, které mohou ovlivnit provedení této studie nebo hodnocení jejích výsledků.