Proximod, um Modulador Seletivo do Recetor Esfingosina-1-fosfato 1 em Doentes com Artrite Reumatoide Ativa Moderada a Grave: Um Ensaio de Fase 2 Duplamente Cego, Randomizado e Controlado por Placebo. (PROXIMA)

Critérios de Inclusão:

1. Pacientes com idades entre os 18 e os 70 anos.
2. Diagnóstico de artrite reumatoide (AR) de acordo com os critérios de classificação do American College of Rheumatology-European League against Rheumatism de 2010, pelo menos 3 meses antes do rastreio.
3. Ter AR ativa, definida por ≥ 6 articulações inchadas (com base na contagem de 66 articulações) e ≥6 articulações sensíveis (com base na contagem de 68 articulações) no rastreio e na linha de base.
4. Concentrações de proteína C reativa de alta sensibilidade iguais ou superiores ao limite superior do valor normal (LSN) ou velocidade de sedimentação de eritrócitos (VHS) > LSN.
5. Ter uma resposta inadequada a ≥1 csDMARDs, definida por atividade da doença moderada a elevada (DAS28 >3,2, CDAI>2,8, SDAI>3,3).

(1) Pacientes que receberam tratamento com MTX durante pelo menos 12 semanas antes da linha de base, sem alteração da dose de MTX (10-25 mg/semana) durante pelo menos 4 semanas antes da linha de base. Para aqueles que não toleram uma dose de ≥10 mg/semana, pode ser utilizada uma dose de ≥7,5 mg/semana.

(2) Os pacientes devem interromper todos os csDMARDs (excluindo MTX) e não os devem utilizar durante o período do estudo. ① Minociclina, penicilamina, sulfassalazina, hidroxicloroquina, cloroquina, azatioprina, preparações de ouro, ciclofosfamida, tacrolimus, ciclosporina, Tripterygium wilfordii, etc., tomadas ≥4 semanas antes da primeira administração do medicamento em investigação. ② Para a leflunomida utilizada ≥12 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo, pode ser utilizada colestiramina (8 g, três vezes ao dia durante 11 dias) ou carvão ativado (50 g a cada 6 horas durante 24 horas) para eliminação do fármaco. Além disso, os fármacos de eliminação devem ser descontinuados pelo menos 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo. ③ Outros medicamentos devem ser interrompidos pelo menos 5 meias-vidas do fármaco ou ≥ 4 semanas antes da primeira dose (o que for mais longo).

(3) Pacientes que utilizaram MTX, descontinuaram o MTX durante pelo menos 4 semanas. 6. Para agentes biológicos, tais como: infliximab: interromper o fármaco 8 semanas antes da primeira dose; etanercepte e tocilizumabe: interromper o fármaco 4 semanas antes da primeira dose; adalimumabe, certolizumabe, golimumabe e abatacepte: interromper o fármaco 10 semanas antes; rituximabe: interromper o fármaco 6 meses antes da primeira dose.

7. Pacientes do sexo feminino em idade fértil e pacientes do sexo masculino devem concordar em utilizar um método contracetivo eficaz até pelo menos 6 meses após a última dose de Proximod.

8. Assinar um consentimento informado para o estudo clínico, disposição para cumprir o calendário de seguimento do estudo e outros requisitos do protocolo do estudo.

Critérios de Exclusão:

1. Alergia a qualquer componente do proximod. 2. Classe IV de acordo com a Classificação do Estado Funcional Global na Artrite Reumatoide ou acamados/cadeirantes.

3. Pacientes que estão a utilizar um dos seguintes tratamentos ou medicamentos.

1. Um corticosteroide intra-articular ou outro injetável dentro das 4 semanas anteriores ao Rastreio.
2. Pacientes a receber tratamento diário com corticosteroides a uma dosagem > 10 mg/dia ou com uma dose instável dentro das quatro semanas anteriores à inclusão. Se os glicocorticoides tiverem sido descontinuados, devem ser interrompidos pelo menos 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo.
3. Aqueles que estão a utilizar anti-inflamatórios não esteroides (exceto paracetamol) e cuja dosagem não tem estado estável dentro das 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo, ou aqueles que não podem continuar a tomar o fármaco à dosagem estável original durante o ensaio. Se tiverem parado de tomar o fármaco, precisam de interromper a toma pelo menos 2 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira administração do medicamento do estudo.
4. Pacientes que receberam tratamento com Iguratimod, interferão (como Roferon, Intron A, Rebetron, etc.), fármacos conhecidos por terem efeitos imunossupressores ou imunomoduladores fortes (incluindo Glucosídeos Totais de Peónia, Tripterygium wilfordii Hook.f, micofenolato de mofetila, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, 6-mercaptopurina, etc.), ou injeção de tecnécio [99Tc] metileno difosfonato dentro das 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo.
5. Uso de opioides dentro das 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo.
6. Medicamentos tradicionais chineses orais para o tratamento da AR e outras doenças inflamatórias dentro das 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo.
7. Sujeitos que receberam anticorpos de integrina Alpha V ou terapia de depleção celular dentro dos 3 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo ou dentro de 5 meias-vidas (o que for mais longo).
8. Receberam inibidores de JAK e/ou agonistas de S1P dentro de 5 meias-vidas ou dentro de 2 semanas (o que for mais longo).
9. Uso de medicamentos que interagem com o medicamento do estudo dentro de 4 semanas ou dentro de 5 meias-vidas (o que for mais longo).
10. O sujeito recebeu vacinas vivas ou vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas.
11. Abuso de álcool ou abuso de drogas, ou há um histórico de abuso de álcool ou drogas dentro dos 6 meses anteriores à randomização.
12. Pacientes que participaram em quaisquer ensaios clínicos intervencionistas de fármacos ou dispositivos médicos nos últimos três meses.

4. Histórico ou evidência de qualquer uma das seguintes doenças:

1. Aqueles com quaisquer doenças/antecedentes médicos inflamatórios sistémicos além da AR (exceto síndrome de Sjögren secundária), incluindo, mas não limitado a, doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerosa), artrite psoriática, vasculite, gota, lúpus eritematoso sistémico, espondiloartrite axial (incluindo espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não radiográfica), artrite reativa, esclerodermia, polimiosite, dermatomiosite, fibromialgia (com sintomas atualmente ativos), síndrome de Felty.
2. Um histórico de doenças linfoproliferativas, ou vários sinais ou sintomas que possam indicar doenças linfoproliferativas.
3. O sujeito tem um histórico de qualquer tumor maligno ativo ou tumor maligno dentro dos 5 anos anteriores à visita de rastreio, exceto carcinoma escamoso ou de células basais da pele, carcinoma in situ do colo do útero, ou carcinoma ductal in situ da mama que tenha sido tratado e considerado curado.
4. Aqueles com um histórico de herpes zóster recorrente (≥2 episódios), herpes zóster disseminado, ou herpes simplex disseminado, ou aqueles com um histórico de herpes zóster ou herpes simplex dentro dos 2 meses anteriores à randomização, ou pacientes com fatores de risco são inadequados para participação.
5. Pacientes com tuberculose ativa indicada por exame de raio-X torácico e resultados positivos para TB (teste T-SPOT.TB ou TB-IGRA).
6. A fotografia de fundo de olho e a tomografia de coerência ótica mostram achados anormais e clinicamente significativos.
7. Doenças de imunodeficiência hereditárias ou adquiridas, incluindo deficiência de imunoglobulina.
8. Doenças hematológicas graves (por exemplo, anemia aplástica, síndromes mielodisplásicas) ou doenças que causam hemólise ou redução de glóbulos vermelhos (por exemplo, malária, anemia hemolítica).
9. Doenças mentais ou neurológicas, falta de vontade/incapacidade de comunicar, ou incapacidade de compreender os requisitos do estudo/cooperar com a equipa de investigação.
10. Doação de 400 mL ou mais de sangue nos últimos 3 meses, ou receção de transfusões de sangue.
11. Infeções ativas (por exemplo, pielonefrite crónica, bronquiectasias, osteomielite; excluindo infeção fúngica do leito ungueal) consideradas inadequadas pelo investigador; episódios de infeção maior que requeram anti-infeciosos orais/intravenosos dentro dos 14 dias anteriores à linha de base; ou histórico de infeção profunda (por exemplo, abcesso, osteomielite) dentro das 52 semanas anteriores à linha de base.
12. Doenças não controladas, tais como diabetes, hiperlipidemia, hipertensão, doenças renais, doenças hepáticas, doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves (tais como insuficiência cardíaca [NYHA III ou IV], angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório, enfarte do miocárdio, etc.), doenças respiratórias, doenças gastrointestinais crónicas graves (tais como úlceras pépticas ativas ou recorrentes), ou aqueles que foram submetidos a tratamentos que possam afetar a absorção do fármaco (tais como cirurgia gastrointestinal) e são inadequados para participar no estudo.
13. Pacientes que foram submetidos a cirurgia maior dentro das 4 semanas anteriores à inclusão; ou é esperado que sejam submetidos a cirurgia maior após a inclusão; ou têm dor crónica que afeta as avaliações do estudo; ou têm um histórico de transplante de órgãos. 5. Durante o rastreio, há quaisquer resultados anormais que cumpram os seguintes critérios (nenhum tratamento de suporte médico [por exemplo, agentes farmacêuticos que aumentam a contagem de glóbulos brancos, fármacos para anemia, hepatoprotetor, transfusão de sangue, etc.] é permitido dentro das 2 semanas antes do rastreio):

1) Hemoglobina < 90,0 g/L. 2) Contagem de glóbulos brancos < 2,5×10⁹/L. 3) Contagem absoluta de neutrófilos < 1,5×10⁹/L. 4) Linfocitopenia (contagem absoluta de linfócitos < 0,750×10⁹/L). 5) Contagem de plaquetas < 100×10⁹/L. 6) Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST), bilirrubina total (T-BIL) > 2×limite superior do normal (LSN).

7) TFGe de <60 mL/min/1,73 m². 8) Pacientes positivos para HBsAg. Pacientes que são positivos para anticorpo anti-HBc e PCR de DNA do VHB acima do limite inferior de deteção; Pacientes que são positivos para anticorpo da Hepatite C e a PCR de RNA da hepatite C acima do limite inferior de deteção; ou positivos para anticorpo de Treponema pallidum (TP Ab); ou teste positivo para VIH.

6. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou a amamentar, ou aquelas que planeiam engravidar ou amamentar durante o período do estudo ou dentro de 6 meses após a última dose.

7. Outros fatores que possam afetar a condução deste estudo ou a avaliação dos seus resultados.