Trastzumab Deruxtecan verrattuna SOC:hen toistuvassa munasarjasyövässä, joka on edennyt aiemmalla PARP-estäjähoidolla (TROY)

Sisällyttämiskriteerit:

• 1. Täysi-ikäiset (≥18 vuotta) informoidun suostumuksen antopäivänä. Noudata paikallisia sääntelyvaatimuksia, jos laillinen suostumusikä tutkimukseen osallistumiseen on >18 vuotta.

  2. Potilas on allekirjoittanut informoidun suostumuksen ja pystyy noudattamaan tutkimussuunnitelman vaatimuksia.

  3. HER2-ilmentymä 2016 ASCO-CAP mahasyöpä IHC-pisteytyksen (3+/2+/1+) ohjeiden mukaisesti paikallisilla testeillä.

  4. Kasvainkudoksen saatavuus translatiivista tutkimusta varten: Formaliinilla kiinnitetty parafiinivalettu kasvainblokki (suositeltu) tai vähintään 20 liu’utinta (värittämättömät, tuoreesti leikatut, peräkkäiset leikkeet) on toimitettava.

  5. Histologisesti varmennettu korkea-asteinen seroosi- tai korkea-asteinen endometrioidinen munasarja-, primaarinen peritoneaali- ja/tai munatorven syöpä, joka on uusiutunut.

  6. Potilaalla on Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokituksen pistemäärä 0 tai 1.

  7. Radiologisesti varmistettu/dokumentoitu sairauden eteneminen PARP-estäjähoidon aikana joko ensimmäisen tai toisen linjan ylläpitohoidossa Huom: Sairauden etenemisen dokumentointi on oltava viimeisen PARPi-annoksen sisällä 180 päivää. Kirurginen pelastustoimenpide ja/tai kohdennettu ablaatiohoito on sallittu.

  1. Kliinisesti hyötynyt PARPi-ylläpidosta ennen dokumentoitua etenemistä, määriteltynä vähintään 6 kuukauden hoidon kestolla ilman havaittua etenevää tautia.
  2. Eteneminen ensimmäisen linjan ylläpito-PARP-estäjällä: Osallistujille sallitaan enintään 1 lisälinja platinalähdöistä kemoterapiaa ennen tutkimukseen osallistumista (huom: platina-uudelleenhaasteen hoidon vapaa jakso on oltava > 6 kuukautta, dokumentoidulla sairauden etenemisellä ennen tutkimukseen osallistumista.

  3. Eteneminen toisen linjan ylläpito-PARP-estäjällä: Osallistujille ei sallita mitään lisäsysteemistä syöpähoitoa ennen tutkimukseen osallistumista.

     8. Potilaalla on mitattava sairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaan. 9. LVEF ≥50 % 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista. 10. Potilaalla on riittävä elin- ja munuaistoiminta, määriteltynä seuraavasti:

  a) Absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä ≥ 1 500 solua/μL b) Verihiutaleet ≥ 100 000 solua/μL c) Hemoglobiini ≥ 9 g/dL tai ≥ 5,6 mmol/L d) Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × yläraja (ULN) tai laskettu kreatiniinipuhdistus ≥ 50 ml/min käyttäen Cockcroft-Gault-yhtälöä potilaille, joiden kreatiniinitasot ovat > 1,5 × laitoksen ULN e) Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (≤ 2,0 × ULN potilaille, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä) tai suora bilirubiini ≤ 1 × ULN f) Aspartaatiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN, ellei maksan etäpesäkkeitä ole, jolloin ne on oltava ≤ 5 × ULN g) Kansainvälinen normalisoitu suhde tai protrombiiniaika (PT) ≤1,5 × ULN ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika ≤1,5 × ULN. Potilaat, jotka saavat antikoagulanttihoidon, on oltava PT tai osittainen tromboplastiini suunnitellun antikoagulanttien käytön terapeuttisella alueella.

  11. Potilaalla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta, ellei hän ole hedelmällisyyskyvytön. Hedelmällisyyskyvyttömyys määritellään seuraavasti:

  1. Potilas on ≥ 45 vuotta eikä ole saanut kuukautisia > 1 vuoteen.
  2. Follikkelia stimuloiva hormoniarvo vaihdevuosien alueella seulonnassa, jos amenorrea < 2 vuotta ilman kohdunpoistoa ja munasarjojen poistoa.
  3. Kohdunpoiston, molempien munasarjojen poiston tai munatorvien sitomisen jälkeen:
• Dokumentoitu kohdunpoisto tai molempien munasarjojen poisto on vahvistettava toimenpiteen lääketieteellisillä asiakirjoilla tai vahvistettava ultraäänellä, MRI:llä tai CT-skannauksella.
• Munatorvien sitominen on vahvistettava toimenpiteen lääketieteellisillä asiakirjoilla.
• Tiedot on tallennettava asianmukaisesti tutkimuspaikan lähdeasiakirjoihin. 12. Hedelmällisyyskykyisen potilaan on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisykeinoa kumppaninsa kanssa suostumuksen antamisesta alkaen 150 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Huom: Pidättyminen on hyväksyttävää, jos se on potilaan vakiintunut ja suosittu ehkäisytapa (tiedot on tallennettava asianmukaisesti tutkimuspaikan lähdeasiakirjoihin) 13. Proteiinin eritys <2+. Jos proteiinin eritys on ≥2+, 24 tunnin virtsanäytteen on osoitettava <1 g proteiinia 24 tunnissa.

Poissulkemiskriteerit:

- 1. Primaarinen platina-refraktori tauti, määriteltynä sairauden etenemiseksi primaarisen platinalähtöisen kemoterapian aikana, tai platina-resistentti tauti, määriteltynä sairauden etenemiseksi 6 kuukauden sisällä viimeisen platinanannoksen jälkeen toisen linjan hoidossa.

2. Lisämaligniteetin historia 3 vuoden sisällä ennen rekisteröintipäivää. Poikkeuksia ovat ihon levy- ja tyvisolusyöpä sekä kohdunkaulan karsinooma in situ, tai maligniteetti, joka tutkijan mielestä, sponsorin yhtäpitävästi, katsotaan parantuneeksi minimaalisella uusiutumisriskillä 3 vuoden sisällä. 3. Potilas on saanut aikaisempaa syöpähoitoa (kemoterapiaa, kohdennettuja hoitoja, hormonihoidon, sädehoitoa) 21 päivän sisällä tai < 5 kertaa viimeisimmän hoidon puoliintumisajan sisällä ennen tutkimuksen päivää 1, kumpi on lyhyempi.

Huom: Sädehoidon pesuajanjakso on seuraava: ≥ 4 viikkoa palliatiiviselle stereotaktiselle sädehoidolle rintakehään ja ≥2 viikkoa palliatiiviselle stereotaktiselle sädehoidolle muille anatomialueille.

4. Potilaalla on tunnistamattomat hallitsemattomat keskushermoston etäpesäkkeet, karsinoomameningiitti tai molemmat.

Huom: Potilaat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos ne ovat vakaat (ilman sairauden etenemisen todisteita kuvantamisessa [käyttäen samaa kuvantamismenetelmää jokaisessa arvioinnissa, joko MRI tai CT-skannaus] vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palautuneet perustasolle), ei ole todisteita uusista tai suureneista aivoetäpesäkkeistä, eivätkä ole käyttäneet steroideja vähintään 7 päivää ennen tutkimushoitoa. Karsinoomameningiitti estää potilaan osallistumisen tutkimukseen riippumatta kliinisestä vakaudesta. 5. Aktiivinen ja/tai hallitsematon infektio. Seuraavat poikkeukset pätevät:

1. HIV-infektion saaneet osallistujat ovat kelvollisia, jos seuraavat ehdot täyttyvät: a. CD4+ T-solujen lukumäärä ≥350 solua/mm³ seulonnassa, b. Virologinen lamaantuminen, määriteltynä vahvistettu HIV-RNA-taso alle 50 tai LLOQ:n (tunnistusrajan alapuolella) seulonnassa ja vähintään 12 viikkoa ennen seulontaa, c. Ei AIDS-määritteleviä opportunistisia infektioita tai olosuhteita viimeisen 12 kuukauden aikana, d. Vakaalla ART-hoidolla, ilman lääkemuutoksia tai annoksen muutoksia, vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista (päivä 1) ja suostuu jatkamaan ART-hoitoa koko tutkimuksen ajan.
2. Kroonisen HBV-infektion todisteita omaavat osallistujat ovat kelvollisia, jos seuraavat ehdot täyttyvät: a. HBV-viruskuorma on <2000 IU/mL b. Aloittaa tai ylläpitää antiviraalista hoitoa, jos kliinisesti aiheellista tutkijan mukaan. c. Heillä on normaali transaminasiarvot tai, jos maksan etäpesäkkeitä on, poikkeavat transaminasit tuloksella AST/ALT <3 × ULN, joita ei voida johtaa HBV-infektiosta.

3. HCV-infektion historian omaavat osallistujat ovat kelvollisia, jos hepatiitti C -infektion historia, jos HCV-viruskuorma on alle tunnistusrajan ilman antiviralista hoitoa edellisen 4 viikon aikana ja jos heillä on normaali transaminasiarvot tai, jos maksan etäpesäkkeitä on, poikkeavat transaminasit tuloksella AST/ALT <3 × ULN, joita ei voida johtaa HCV-infektiosta.

   6. Potilas ei ole toipunut (eli asteeseen ≤ 1 tai perustasolle) sytotoksisen hoidon aiheuttamista haittavaikutuksista (AEs).

Huom: Potilaat, joilla on asteen ≤ 2 neuropatia, asteen ≤ 2 kaljuuntuminen tai asteen ≤ 2 väsymys, ovat poikkeus tästä kriteeristä ja voivat olla kelvollisia tutkimukseen.

7. Potilas ei ole toipunut riittävästi haittavaikutuksista tai komplikaatioista mistään suuresta leikkauksesta ennen hoidon aloittamista.

8. Potilaalla on tunnettu yliherkkyys tutkimusintervention aktiivisia aineita tai apuaineita kohtaan 9. Aktiivisen tai jatkuvan suoliston tukoksen todisteita 10. On (ei-infektiöisen) interstitiaalisen keuhkosairauden (ILD)/pneumoniitin historia, joka vaati kortikosteroideja, on nykyinen ILD/pneumoniitti tai jossa epäiltyä ILD/pneumoniittia ei voida sulkea pois kuvantamisella seulonnassa.

11. Hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonitauti, mukaan lukien seuraavat:

1. QT-väli korjattu Friderician kaavalla >470 ms (kolminkertaisen määrityksen keskiarvo).
2. Diagnosoitu tai epäilty pitkä QT -oireyhtymä tai tunnettu perhehistoria pitkästä QT -oireyhtymästä.
3. Kliinisesti merkityksellisten kammiokytkentöjen, kuten kammiotakykardia, kammiovärinä tai Torsade de Pointes, historia.
4. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
5. Hallitsematon rintakipu 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
6. New York Heart Association -luokan 2–4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
7. Potilaat, joilla on hallitsematon verenpaine (määritelty systoliseksi verenpaineeksi ≥ 160 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥100 mmHg) perustuen keskiarvoon ≥ 3 verenpainemittauksesta ≥ 2 istunnossa.
8. Täydellinen vasen tai oikea haarasähkökytkentä.

9. Potilaat, joilla on troponiinitasot yli ULN:n seulonnassa (valmistajan määrittelemänä) ja millä tahansa MI:hin liittyvillä oireilla. (Potilaille, joilla on kohonneet troponiinitasot mutta ei MI-oireita, suositellaan kardiologin konsultaatiota seulontajakson aikana..

   12. Potilas osallistuu parhaillaan ja saa tutkimushoitoa tai on osallistunut tutkittavan aineen tutkimukseen ja saanut tutkimushoitoa tai käyttänyt tutkittavaa laitetta 4 viikon sisällä ensimmäisestä hoidon annoksesta.

   13. Potilaat, joilla on verenvuototaipumuksen tai merkittävän koagulopatian todisteita (ilman terapeuttista antikoagulaatiota) 14. Potilaat, joilla on nykyinen vatsa-/lantiofisteli. 15. Potilasta pidetään huonona lääketieteellisenä tilana vakavan, hallitsemattoman lääketieteellisen häiriön, ei-malignin systeemisen taudin tai aktiivisen infektion vuoksi, joka vaatii systeemistä hoitoa. Erityisiä esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu, aktiivinen, ei-infektiöinen pneumoniitti; hallitsematon kammiokytkentä; hallitsematon suuri kouristusoire; epävakaa selkäytimen puristus; yläsylkisuoniläpän oireyhtymä; tai mikä tahansa psykiatrinen tai päihderiippuvuuden häiriö, joka häiritsisi yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa (mukaan lukien informoidun suostumuksen saaminen).

   16. Aikaisempi altistuminen muille HER2-kohdennettujen aineiden tai vasta-aine-lääke-konjugaattiin, joka koostuu eksatekkaanin johdannaisesta, joka on topoisomeraasi I -estäjä 17. Potilas on raskaana tai imettää tai odottaa saavansa lapsia tutkimuksen arvioidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen, tai imettävä nainen.

   18. Elävät rokotteet 30 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimusintervention annoksesta ja tutkimusintervention aikana. Inaktivoitujen rokotteiden (esim. inaktivoitu influenssarokote) antaminen on sallittu. Inaktivoitu RNA- tai ei-replikoituva viruksiperustainen SARS-CoV-2 -rokote on sallittu, kuten paikalliset/alueelliset terveysviranomaiset ovat hyväksyneet. Uudet elävät heikennetyt SARS-CoV-2 -rokotteet eivät ole sallittuja.