Trastuzumab Deruxtecan versus Standardtherapie bei rezidivierendem Ovarialkarzinom, das unter vorheriger PARP-Inhibitor-Therapie progredient war (TROY)

Einschlusskriterien:

• 1. Erwachsene ≥18 Jahre am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung. Befolgen Sie lokale regulatorische Anforderungen, wenn das gesetzliche Alter für die Einwilligung zur Studienteilnahme >18 Jahre beträgt.

  2. Der Patient hat die Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnet und kann die Protokollanforderungen einhalten.

  3. HER2-Expression gemäß den 2016 ASCO-CAP-Magenkrebs-IHC-Scoring-Richtlinien (3+/2+/1+) durch lokale Tests.

  4. Verfügbarkeit von Tumorgewebe für translationale Forschung: Ein formalinfixiertes Paraffin-eingebetteter (FFPE) Tumorblock (bevorzugt) oder mindestens 20 Schnitte (ungefärbt, frisch geschnitten, Serienschnitte) müssen eingereicht werden.

  5. Histologisch bestätigtes hochgradiges seröses oder hochgradiges endometrioides Ovarial-, primäres Peritoneal- und/oder Eileiterkarzinom, das rezidiviert ist.

  6. Patient mit einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus-Score von 0 oder 1.

  7. Radiologisch bestätigter/dokumentierter Krankheitsprogress während einer PARP-Inhibitor-Therapie in der Erst- oder Zweitlinien-Erhaltungstherapie. Hinweis: Die Dokumentation des Krankheitsprogresses muss innerhalb von 180 Tagen nach der letzten PARPi-Dosis erfolgen. Chirurgische Rettungseingriffe und/oder fokale ablative Therapien sind erlaubt.

  1. Klinischer Nutzen von PARPi-Erhaltung vor dokumentiertem Progress, definiert als mindestens 6 Monate Behandlungsdauer ohne beobachteten Progress.
  2. Progress unter Erstlinien-Erhaltungs-PARP-Inhibitor: Teilnehmer dürfen maximal 1 zusätzliche Linie platinbasierter Chemotherapie vor Studieneintritt erhalten (Hinweis: therapiefreies Intervall bei Platin-Rechallenge muss > 6 Monate betragen, mit dokumentiertem Krankheitsprogress vor Studieneintritt).

  3. Progress unter Zweitlinien-Erhaltungs-PARP-Inhibitor: Teilnehmer dürfen vor Studieneintritt keine zusätzliche systemische Antikrebstherapie erhalten.

     8. Patient mit messbarer Erkrankung gemäß RECIST 1.1-Kriterien.

     9. LVEF ≥50% innerhalb von 28 Tagen vor Randomisierung.

     10. Patient hat eine ausreichende Organfunktion, definiert wie folgt:

  a) Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500 Zellen/µL b) Thrombozyten ≥ 100.000 Zellen/µL c) Hämoglobin ≥ 9 g/dL oder ≥ 5,6 mmol/L d) Serumkreatinin ≤ 1,5× obere Normgrenze (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 mL/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung für Patienten mit Kreatininwerten > 1,5× institutioneller ULN e) Gesamtbilirubin ≤ 1,5× ULN (≤ 2,0× ULN bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom) oder direktes Bilirubin ≤ 1× ULN f) Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5× ULN, es sei denn, Lebermetastasen liegen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5× ULN sein g) International normalisierte Ratio oder Prothrombinzeit (PT) ≤1,5× ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤1,5× ULN. Patienten, die eine Antikoagulationstherapie erhalten, müssen eine PT oder partielle Thromboplastinzeit innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Antikoagulanzienanwendung aufweisen.

  11. Patient muss innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben, es sei denn, sie sind nicht gebärfähig. Nicht gebärfähig ist definiert wie folgt:

  1. Patient ist ≥ 45 Jahre alt und hatte seit > 1 Jahr keine Menstruation.
  2. Ein follikelstimulierendes Hormonwert im postmenopausalen Bereich bei Screening-Untersuchung, wenn amenorrhoisch für < 2 Jahre ohne Hysterektomie und Oophorektomie.
  3. Post-Hysterektomie, post-bilaterale Oophorektomie oder post-Tubenligatur:
• Dokumentierte Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie muss durch medizinische Unterlagen des tatsächlichen Eingriffs oder durch Ultraschall, MRT oder CT-Scan bestätigt werden.
• Tubenligatur muss durch medizinische Unterlagen des tatsächlichen Eingriffs bestätigt werden.
• Informationen müssen angemessen in den Quelldokumenten der Studie erfasst werden.
• 12. Gebärfähige Patientinnen müssen sich einverstanden erklären, ab der Einwilligung bis 150 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode mit ihren Partnern zu verwenden. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für die Patientin ist (Informationen müssen angemessen in den Quelldokumenten der Studie erfasst werden).
• 13. Proteinurie <2+. Bei Proteinurie ≥2+ muss ein 24-Stunden-Urin <1 g Protein in 24 Stunden zeigen.

Ausschlusskriterien:

- 1. Primär platinrefraktäre Erkrankung, definiert als Krankheitsprogress während primärer platinbasierter Chemotherapie oder platinresistente Erkrankung, definiert als Krankheitsprogress innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Platingabe in der Zweitlinientherapie.

2. Anamnese einer zusätzlichen Malignität innerhalb von 3 Jahren vor dem Einschlussdatum. Ausnahmen sind Plattenepithel- und Basalzellkarzinome der Haut und Zervixkarzinom in situ oder Malignität, die nach Meinung des Prüfers in Übereinstimmung mit dem Sponsor als geheilt mit minimalem Rezidivrisiko innerhalb von 3 Jahren angesehen wird.

3. Patient hat innerhalb von 21 Tagen oder < 5 Halbwertszeiten der letzten Therapie vor Studientag 1 eine vorherige Antikrebstherapie (Chemotherapie, zielgerichtete Therapien, Hormontherapie, Strahlentherapie) erhalten, je nachdem, was kürzer ist.

Hinweis: Die Auswaschperiode für Strahlentherapie ist wie folgt: ≥ 4 Wochen für palliative stereotaktische Bestrahlung des Brustkorbs und ≥2 Wochen palliative stereotaktische Strahlentherapie für andere anatomische Bereiche.

4. Patient hat bekannte unkontrollierte ZNS-Metastasen, karzinomatöse Meningitis oder beides.

Hinweis: Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (ohne Nachweis von Krankheitsprogress durch Bildgebung [unter Verwendung derselben Bildgebungsmodalität für jede Beurteilung, entweder MRT oder CT-Scan] für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und neurologische Symptome zum Ausgangswert zurückgekehrt sind), keinen Nachweis neuer oder vergrößerter Hirnmetastasen haben und mindestens 7 Tage vor Studienbehandlung keine Steroide verwendet haben. Karzinomatöse Meningitis schließt einen Patienten von der Studienteilnahme aus, unabhängig von der klinischen Stabilität.

5. Aktive und/oder unkontrollierte Infektion. Folgende Ausnahmen gelten:

1. Teilnehmer mit HIV-Infektion sind berechtigt, wenn folgendes erfüllt ist: a. CD4+ T-Zellzahl ≥350 Zellen/mm³ zum Zeitpunkt des Screenings, b. Virologische Suppression definiert als bestätigter HIV-RNA-Spiegel unter 50 oder LLOQ (unter der Nachweisgrenze) zum Zeitpunkt des Screenings und für mindestens 12 Wochen vor dem Screening, c. Keine AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen oder Erkrankungen in den letzten 12 Monaten, d. Stabiles ART-Regime, ohne Änderungen der Medikamente oder Dosisanpassung, für mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn (Tag 1) und Einverständnis, ART während der Studie fortzusetzen.
2. Teilnehmer mit Nachweis einer chronischen HBV-Infektion sind berechtigt, wenn folgendes erfüllt ist: a. die HBV-Viruslast <2000 IU/mL beträgt b. Beginn oder Aufrechterhaltung einer antiviralen Behandlung, falls klinisch indiziert laut Prüfer. c. normale Transaminasewerte oder, falls Lebermetastasen vorliegen, abnormale Transaminasen mit einem Ergebnis von AST/ALT <3 × ULN, die nicht auf HBV-Infektion zurückzuführen sind.

3. Teilnehmer mit einer Anamnese einer HCV-Infektion sind berechtigt, wenn die HCV-Viruslast unter der Nachweisgrenze in Abwesenheit einer antiviralen Therapie während der vorherigen 4 Wochen liegt und wenn sie normale Transaminasewerte haben oder, falls Lebermetastasen vorliegen, abnormale Transaminasen mit einem Ergebnis von AST/ALT <3 × ULN, die nicht auf HCV-Infektion zurückzuführen sind.

   6. Patient hat sich nicht erholt (d.h. auf Grad ≤ 1 oder zum Ausgangswert) von Nebenwirkungen (AEs) durch zytotoxische Therapie.

Hinweis: Patienten mit Grad ≤ 2 Neuropathie, Grad ≤ 2 Alopezie oder Grad ≤ 2 Fatigue sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können für die Studie qualifizieren.

7. Patient hat sich nicht ausreichend von AEs oder Komplikationen nach größeren Operationen vor Therapiebeginn erholt.

8. Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder gegen Hilfsstoffe der Studienintervention.

9. Nachweis eines aktiven oder anhaltenden Darmverschlusses.

10. Anamnese von (nicht-infektiöser) interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, die Kortikosteroide erforderte, aktuelle ILD/Pneumonitis oder bei der vermutete ILD/Pneumonitis durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.

11. Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich folgender:

1. QT-Intervall korrigiert mit Fridericia-Formel >470 ms (Durchschnitt von dreifachen Bestimmungen).
2. Diagnostiziertes oder vermutetes Long-QT-Syndrom oder bekannte familiäre Anamnese von Long-QT-Syndrom.
3. Anamnese klinisch relevanter ventrikulärer Arrhythmien, wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsade de Pointes.
4. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
5. Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
6. New York Heart Association Klasse 2 bis 4 kongestive Herzinsuffizienz.
7. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg) basierend auf einem Durchschnitt von ≥ 3 Blutdruckmessungen an ≥ 2 Sitzungen.
8. Kompletter Links- oder Rechtsschenkelblock.

9. Patienten mit Troponinwerten über ULN beim Screening (wie vom Hersteller definiert) und mit MI-bezogenen Symptomen. (Für Patienten mit erhöhten Troponinwerten, aber ohne MI-Symptome, wird eine kardiologische Konsultation während der Screening-Periode empfohlen.)

   12. Patient nimmt derzeit an einer Studie teil und erhält Studienbehandlung oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Behandlungsdosis an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und Studienbehandlung erhalten oder ein Prüfgerät verwendet.

   13. Patienten mit Nachweis einer Blutungsneigung oder signifikanten Koagulopathie (in Abwesenheit therapeutischer Antikoagulation).

   14. Patienten mit aktueller abdominaler/pelviner Fistel.

   15. Patient wird aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, nicht-malignen systemischen Erkrankung oder aktiven Infektion, die systemische Therapie erfordert, als in schlechtem medizinischem Zustand angesehen. Spezifische Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: aktive, nicht-infektiöse Pneumonitis; unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie; unkontrollierte große Anfallserkrankung; instabile Rückenmarkkompression; Vena-cava-superior-Syndrom; oder psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Studienanforderungen beeinträchtigen würden (einschließlich Erlangung der Einverständniserklärung).

   16. Vorherige Exposition gegenüber anderen HER2-gerichteten Wirkstoffen oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten, die aus einem Exatecan-Derivat bestehen, das ein Topoisomerase-I-Inhibitor ist.

   17. Patient ist schwanger oder stillt oder plant, innerhalb der projizierten Studiendauer Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung, oder stillende Frau.

   18. Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention und während der Studienintervention. Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen (z.B. inaktivierter Influenza-Impfstoff) ist erlaubt. Inaktivierte RNA- oder nicht-replizierende virale Vektor-basierte SARS-CoV-2-Impfstoffe sind erlaubt, sofern von lokalen/regionalen Gesundheitsbehörden zugelassen. Neue lebend-attenuierte SARS-CoV-2-Impfstoffe sind nicht erlaubt.