Trastzumab Deruxtecan versus standardbehandling ved tilbakevendende eggstokkreft som har progrediert etter tidligere PARP-hemmerbehandling (TROY)

Inklusjonskriterier:

• 1. Voksne ≥18 år på dagen for signering av informert samtykkeskjema. Følg lokale forskriftskrav hvis lovlig samtykkealder for deltakelse i studien er >18 år.

  2. Pasienten har signert informert samtykke (ICF) og kan følge protokollkravene.

  3. Har HER2-uttrykk i henhold til 2016 ASCO-CAP magekreft IHC-scoringsretningslinjer (3+/2+/1+) ved lokale tester.

  4. Tilgjengelighet av svulstvev for translasjonsforskning: Et formalinfiksert paraffininnbitt (FFPE) svulstblokk (foretrukket) eller minst 20 preparater (ufarget, ferskt skåret, serielle snitt) må leveres.

  5. Histologisk bekreftet høggradig serøs eller høggradig endometrioid eggstokkreft, primær peritonealkreft, og/eller egglederkreft som er tilbakevendende.

  6. Pasient med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus score på 0 eller 1.

  7. Radiologisk bekreftet/dokumentert sykdomsprogresjon under PARP-hemmerbehandling i enten første- eller andrelinjebehandling som vedlikeholdsbehandling Merknad: Dokumentasjon av sykdomsprogresjon må være innen 180 dager etter siste PARPi-dose. Kirurgisk redningsintervensjon og/eller fokal ablativ terapi er tillatt.

  1. Klinisk nytte av PARPi-vedlikehold før dokumentert progresjon, definert som minst 6 måneders behandlingsvarighet uten observert progressiv sykdom.
  2. Progresjon på første-linje vedlikehold PARP-hemmer: Deltakere har lov til maksimalt 1 ekstra linje med platina-basert kjemoterapi før studieopptak (merk: behandlingsfritt intervall ved platinareutfordring må være > 6 måneder, med dokumentert sykdomsprogresjon før studieopptak.

  3. Progresjon på andrelinje vedlikehold PARP-hemmer: Deltakere har ikke lov til ytterligere systemisk kreftbehandling før studieopptak.

     8. Pasient med målbart sykdomsutbredelse i henhold til RECIST 1.1-kriterier. 9. LVEF ≥50% innen 28 dager før randomisering. 10. Pasienten har tilstrekkelig organfunksjon, definert som følger:

  a) Absolutt neutrofilantall ≥ 1 500 celler/μL b) Trombocytter ≥ 100 000 celler/μL c) Hemoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L d) Serumkreatinin ≤ 1,5× øvre normalgrense (ULN) eller beregnet kreatininklaring ≥ 50 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen for pasienter med kreatininnivåer > 1,5× institusjonell ULN e) Totalt bilirubin ≤ 1,5× ULN (≤ 2,0× ULN hos pasienter med kjent Gilberts syndrom) eller direkte bilirubin ≤ 1× ULN f) Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5× ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være ≤ 5× ULN g) Internasjonal normalisert ratio eller protrombintid (PT) ≤1,5× ULN og aktivert partiell tromboplastintid ≤1,5× ULN. Pasienter som mottar antikoagulasjonsbehandling må ha PT eller partiell tromboplastintid innenfor det terapeutiske området for den tiltenkte bruken av antikoagulantia.

  11. Pasienten må ha negativt serumgraviditetstest innen 72 timer før første dose av studiemedikament, med mindre de ikke er i fruktbar alder. Ikke-fruktbar alder er definert som følger:

  1. Pasienten er ≥ 45 år og har ikke hatt menstruasjon i > 1 år.
  2. En follikkelstimulerende hormonverdi i postmenopausalt område ved screeningvurdering hvis amenoré i < 2 år uten hysterektomi og ooforektomi.
  3. Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi, eller post-tubal ligasjon:
• Dokumentert hysterektomi eller bilateral ooforektomi må bekreftes med medisinske journaler fra selve inngrepet eller bekreftes ved ultralyd, MRI eller CT-skanning.
• Tubal ligasjon må bekreftes med medisinske journaler fra selve inngrepet.
• Informasjon må registreres på riktig måte i stedets kildedokumenter. 12. Pasient i fruktbar alder må samtykke til å bruke en høyeffektiv prevensjonsmetode med sine partnere fra samtykketidspunktet gjennom 150 dager etter siste dose av studiebehandlingen. Merknad: Abstinens er akseptabelt hvis dette er pasientens etablerte og foretrukne prevensjonsmetode (Informasjon må registreres på riktig måte i stedets kildedokumenter) 13. Har proteinuri <2+. Hvis proteinuri er ≥2+, må 24-timers urinprøve vise <1 g protein i 24 timer.

Eksklusjonskriterier:

- 1. Primær platina-refraktær sykdom definert som sykdomsprogresjon under primær platina-basert kjemoterapi eller platina-resistent sykdom definert som sykdomsprogresjon innen 6 måneder etter siste platinatilførsel i andrelinjesetting.

2. Tidligere annen malignitet innen 3 år før påmeldingsdato. Unntak er planocellulære og basalcellekarsinomer i huden og carcinoma in situ i livmorhalsen, eller malignitet som etter forskerens mening, i samråd med sponsoren, anses som kurert med minimal risiko for tilbakefall innen 3 år. 3. Pasienten har mottatt tidligere kreftbehandling (kjemoterapi, målrettet terapi, hormonterapi, stråleterapi) innen 21 dager eller < 5 ganger halveringstiden for den siste behandlingen før studie dag 1, avhengig av hva som er kortest.

Merknad: Utvaskingsperioden for stråleterapi er som følger: ≥ 4 uker for palliativ stereotaktisk strålebehandling til brystkassen og ≥2 uker palliativ stereotaktisk strålebehandling til andre anatomiske områder.

4. Pasienten har kjent ukontrollerte sentralnervesystem-metastaser, karcinomatøs meningitt, eller begge deler.

Merknad: Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn til sykdomsprogresjon ved bildeundersøkelse [ved bruk av identisk bildeundersøkelsesmodalitet for hver vurdering, enten MRI eller CT-skanning] i minst 4 uker før første dose av studiebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til utgangspunktet), har ingen tegn til nye eller forstørrede hjernemetastaser, og ikke har brukt steroider i minst 7 dager før studiebehandlingen. Karcinomatøs meningitt utelukker pasient fra studiedeltakelse uavhengig av klinisk stabilitet. 5. Aktiv og/eller ukontrollert infeksjon. Følgende unntak gjelder:

1. Deltakere med HIV-infeksjon er kvalifisert hvis følgende er oppfylt: a. CD4+ T-celleantall ≥350 celler/mm³ ved screeningtidspunktet, b. Virologisk undertrykkelse definert som bekreftet HIV-RNA-nivå under 50 eller LLOQ (under deteksjonsgrensen) ved screeningtidspunktet og i minst 12 uker før screening, c. Ingen AIDS-definerende opportunistiske infeksjoner eller tilstander de siste 12 månedene, d. På stabil ART-regime, uten endringer i medisiner eller dosemodifikasjon, i minst 4 uker før studiestart (dag 1) og samtykker til å fortsette ART gjennom hele studien.
2. Deltakere med tegn til kronisk HBV-infeksjon er kvalifisert hvis følgende er oppfylt: a. HBV-virallasten er <2000 IU/mL b. Start eller oppretthold antiviral behandling, hvis klinisk indikert etter forskerens vurdering. c. De har normale transaminaseverdier, eller, hvis levermetastaser er tilstede, unormale transaminaser med et resultat av AST/ALT <3 × ULN, som ikke kan tilskrives HBV-infeksjon.

3. Deltakere med historikk av HCV-infeksjon er kvalifisert hvis historikk av hepatitt C-infeksjon kvalifiserer hvis HCV-virallasten er under deteksjonsgrensen i fravær av antiviral terapi i løpet av de foregående 4 ukene og hvis de har normale transaminaseverdier, eller, hvis levermetastaser er tilstede, unormale transaminaser med et resultat av AST/ALT <3 × ULN, som ikke kan tilskrives HCV-infeksjon.

   6. Pasienten har ikke kommet seg (dvs. til grad ≤ 1 eller til utgangspunkt) fra bivirkninger (AEs) forårsaket av cytotoksisk terapi.

Merknad: Pasienter med grad ≤ 2 nevropati, grad ≤ 2 alopeci, eller grad ≤ 2 tretthet er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.

7. Pasienten har ikke kommet seg tilstrekkelig fra bivirkninger eller komplikasjoner fra større kirurgi før behandlingsstart.

8. Pasienten har kjent overfølsomhet for de aktive substansene eller for noen hjelpestoffer i studieintervensjonen 9. Tegn på aktiv eller pågående tarmobstruksjon 10. Har historikk med (ikke-infeksiøs) interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt som krevde kortikosteroider, har nåværende ILD/pneumonitt, eller hvor mistenkt ILD/pneumonitt ikke kan utelukkes ved bildeundersøkelse ved screening.

11. Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert følgende:

1. QT-intervall korrigert med Fridericias formel >470 ms (gjennomsnitt av triplikatbestemmelser).
2. Diagnostisert eller mistenkt langt QT-syndrom eller kjent familiehistorie med langt QT-syndrom.
3. Historie med klinisk relevant ventrikkulær arytmi, som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, eller Torsade de Pointes.
4. Myokardieinfarkt innen 6 måneder før screening.
5. Ukontrollert angina pectoris innen 6 måneder før screening.
6. New York Heart Association klasse 2 til 4 kongestiv hjertesvikt.
7. Pasienter med ukontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg) basert på et gjennomsnitt av ≥ 3 blodtrykksmålinger på ≥ 2 målesesjoner.
8. Komplett venstre eller høyre bundelgrenblokk.

9. Pasienter med troponinnivåer over ULN ved screening (som definert av produsenten), og med noen MI-relaterte symptomer. (For pasienter med forhøyede troponinnivåer men ingen MI-symptomer, anbefales kardiologisk konsultasjon i screeningsperioden.

   12. Pasienten deltar for øyeblikket og mottar studiebehandling eller har deltatt i en studie med et undersøkende middel og mottatt studiebehandling eller brukt et undersøkende utstyr innen 4 uker før første dose av behandlingen.

   13. Pasienter med tegn til blødningsdiatese eller betydelig koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon) 14. Pasienter med nåværende abdominal/pelvisk fistel. 15. Pasienten anses å være i dårlig medisinsk tilstand på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malignt systemisk sykdom, eller aktiv infeksjon som krever systemisk behandling. Spesifikke eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt; ukontrollert ventrikkulær arytmi; ukontrollert større anfallslidelse; ustabil ryggmargskomprensjon; superior vena cava-syndrom; eller noen psykiske lidelser eller substansmisbrukslidelser som vil forstyrre samarbeidet med studiens krav (inkludert innhenting av informert samtykke).

   16. Tidligere eksponering for andre HER2-målrettede midler eller antistoff-legemiddelkonjugat som består av en exatecanderivat som er en topoisomerase I-hemmer 17. Pasienten er gravid eller ammer eller forventer å få barn i løpet av studiens prosjekterte varighet, fra screeningbesøket gjennom 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen, eller ammende kvinne.

   18. Levende vaksiner innen 30 dager før første dose av studieintervensjon og mens du mottar studieintervensjon. Administrering av inaktiverte vaksiner (f.eks. inaktivert influensavaksine) er tillatt. Inaktiverte RNA- eller ikke-repliserende viralvektorbaserte SARS-CoV-2-vaksiner er tillatt, som godkjent av lokale/regionale helsemyndigheter. Nye levende attenuert SARS-CoV-2-vaksiner er ikke tillatt.