Trastuzumab Deruxtecan rispetto alla terapia standard di cura nel carcinoma ovarico recidivante che ha progredito dopo precedente terapia con inibitori di PARP (TROY)

Criteri di inclusione:

• 1. Adulti di età ≥18 anni al momento della firma del Modulo di Consenso Informato. Seguire i requisiti normativi locali se l'età legale per il consenso alla partecipazione allo studio è >18 anni.

  2. Il paziente ha firmato il Consenso Informato (ICF) ed è in grado di rispettare i requisiti del protocollo.

  3. Espressione di HER2 secondo le linee guida di punteggio IHC per il cancro gastrico ASCO-CAP 2016 (3+/2+/1+) mediante test locali.

  4. Disponibilità di tessuto tumorale per la ricerca traslazionale: deve essere inviato un blocco tumorale in paraffina fissato in formalina (FFPE, preferito) o almeno 20 vetrini (non colorati, freschi, sezioni seriali).

  5. Cancro ovarico, peritoneale primario e/o delle tube di Falloppio sieroso di alto grado o endometrioide di alto grado, istologicamente confermato, recidivante.

  6. Paziente con punteggio di performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.

  7. Progressione della malattia confermata/documentata radiologicamente durante la terapia con inibitore di PARP in contesto di mantenimento di prima o seconda linea Nota: la documentazione della progressione della malattia deve essere entro 180 giorni dall'ultima dose di PARPi assunta. Sono consentiti interventi chirurgici di salvataggio e/o terapie ablative focali.

  1. Beneficio clinico dalla terapia di mantenimento con PARPi prima della progressione documentata, definito come almeno 6 mesi di durata del trattamento senza progressione della malattia osservata.
  2. Progressione durante la terapia di mantenimento di prima linea con inibitore di PARP: ai partecipanti è consentito al massimo 1 ulteriore linea di chemioterapia a base di platino prima dell'ingresso nello studio (nota: l'intervallo libero da trattamento al nuovo tentativo con platino deve essere > 6 mesi, con progressione della malattia documentata prima dell'ingresso nello studio).

  3. Progressione durante la terapia di mantenimento di seconda linea con inibitore di PARP: ai partecipanti non è consentito alcun trattamento antitumorale sistemico aggiuntivo prima dell'ingresso nello studio.

     8. Paziente con malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.

     9. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% entro 28 giorni prima della randomizzazione.

     10. Il paziente ha una funzione d'organo adeguata, definita come segue:

  a) Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500 cellule/μL b) Piastrine ≥ 100.000 cellule/μL c) Emoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L d) Creatinina sierica ≤ 1,5× limite superiore del normale (ULN) o clearance della creatinina calcolata ≥ 50 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault per pazienti con livelli di creatinina > 1,5× ULN istituzionale e) Bilirubina totale ≤ 1,5× ULN (≤ 2,0× ULN in pazienti con sindrome di Gilbert nota) o bilirubina diretta ≤ 1× ULN f) Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5× ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5× ULN g) Rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina (PT) ≤1,5× ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata ≤1,5× ULN. I pazienti in terapia anticoagulante devono avere un PT o tempo di tromboplastina parziale entro l'intervallo terapeutico previsto per l'uso degli anticoagulanti.

  11. Il paziente deve avere un test di gravidanza sierico negativo entro 72 ore dalla prima dose del farmaco dello studio, a meno che non abbia potenziale riproduttivo assente. L'assenza di potenziale riproduttivo è definita come segue:

  1. Il paziente ha ≥ 45 anni e non ha avuto mestruazioni da > 1 anno.
  2. Un valore dell'ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale alla valutazione di screening se amenorroica per < 2 anni senza isterectomia e ovariectomia.
  3. Post-isterectomia, post-ovariectomia bilaterale, o post-legatura delle tube:
• L'isterectomia documentata o l'ovariectomia bilaterale devono essere confermate con la documentazione medica della procedura effettiva o confermate da ecografia, risonanza magnetica o TC.
• La legatura delle tube deve essere confermata con la documentazione medica della procedura effettiva.
• Le informazioni devono essere registrate appropriatamente nei documenti sorgente del sito.

  12. I pazienti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace con i propri partner dal momento del consenso fino a 150 giorni dopo l'ultima dose del trattamento dello studio. Nota: l'astinenza è accettabile se è il metodo contraccettivo stabilito e preferito dal paziente (le informazioni devono essere registrate appropriatamente nei documenti sorgente del sito). 13. Proteinuria <2+. Se la proteinuria è ≥2+, l'urina delle 24 ore deve dimostrare <1 g di proteine in 24 ore.

Criteri di esclusione:

- 1. Malattia primaria refrattaria al platino definita come progressione della malattia durante la chemioterapia primaria a base di platino o malattia resistente al platino definita come progressione della malattia entro 6 mesi dall'ultima somministrazione di platino in contesto di seconda linea.

2. Storia di ulteriore neoplasia maligna entro 3 anni dalla data di arruolamento. Eccezioni sono i carcinomi squamosi e basocellulari della pelle e il carcinoma in situ della cervice, o neoplasia maligna che, a giudizio dello Sperimentatore, con concordanza dello Sponsor, è considerata guarita con rischio minimo di recidiva entro 3 anni.

3. Il paziente ha ricevuto precedente terapia antitumorale (chemioterapia, terapie mirate, terapia ormonale, radioterapia) entro 21 giorni o < 5 volte l'emivita dell'ultima terapia prima del Giorno 1 dello Studio, a seconda di quale sia più breve.

Nota: Il periodo di washout per la radioterapia è il seguente: ≥ 4 settimane per radioterapia stereotassica palliativa al torace e ≥2 settimane per radioterapia stereotassica palliativa ad altre aree anatomiche.

4. Il paziente ha metastasi del sistema nervoso centrale note non controllate, meningite carcinomatosa, o entrambe.

Nota: I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare purché siano stabili (senza evidenza di progressione della malattia mediante imaging [utilizzando la stessa modalità di imaging per ogni valutazione, risonanza magnetica o TC] per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuove metastasi cerebrali o in crescita, e non abbiano utilizzato steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento dello studio. La meningite carcinomatosa preclude la partecipazione allo studio indipendentemente dalla stabilità clinica.

5. Infezione attiva e/o non controllata. Si applicano le seguenti eccezioni:

1. I partecipanti con infezione da HIV sono eleggibili se sono soddisfatte le seguenti condizioni: a. Conta di cellule T CD4+ ≥350 cellule/mm3 al momento dello screening, b. Soppressione virologica definita come livello di RNA dell'HIV confermato inferiore a 50 o LLOQ (sotto il limite di rilevazione) al momento dello screening e per almeno 12 settimane prima dello screening, c. Nessuna infezione opportunistica o condizione definente l'AIDS negli ultimi 12 mesi, d. In regime stabile di terapia antiretrovirale (ART), senza cambiamenti di farmaci o modifiche di dose, per almeno 4 settimane prima dell'ingresso in studio (Giorno 1) e accettano di continuare l'ART per tutta la durata dello studio.
2. I partecipanti con evidenza di infezione cronica da HBV sono eleggibili se sono soddisfatte le seguenti condizioni: a. la carica virale dell'HBV è <2000 UI/mL b. iniziare o mantenere il trattamento antivirale, se clinicamente indicato secondo lo sperimentatore. c. hanno valori normali delle transaminasi, o, se sono presenti metastasi epatiche, transaminasi anomale con risultato di AST/ALT <3 × ULN, che non siano attribuibili all'infezione da HBV.

3. I partecipanti con una storia di infezione da HCV sono eleggibili se la storia di infezione da epatite C è eleggibile se la carica virale dell'HCV è sotto il livello di rilevazione in assenza di terapia antivirale durante le precedenti 4 settimane e se hanno valori normali delle transaminasi, o, se sono presenti metastasi epatiche, transaminasi anomale con risultato di AST/ALT <3 × ULN, che non siano attribuibili all'infezione da HCV.

   6. Il paziente non si è ripreso (cioè, a Grado ≤ 1 o al basale) dagli eventi avversi (EA) indotti dalla terapia citotossica.

Nota: I pazienti con neuropatia di Grado ≤ 2, alopecia di Grado ≤ 2, o affaticamento di Grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.

7. Il paziente non si è ripreso adeguatamente dagli EA o dalle complicazioni di qualsiasi intervento chirurgico maggiore prima dell'inizio della terapia.

8. Il paziente ha una nota ipersensibilità ai principi attivi o a qualsiasi eccipiente dell'intervento dello studio.

9. Evidenza di ostruzione intestinale attiva o in corso.

10. Ha una storia di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (non infettiva) che ha richiesto corticosteroidi, ha attuale ILD/polmonite, o dove sospetta ILD/polmonite non può essere esclusa mediante imaging allo screening.

11. Malattia cardiovascolare non controllata o significativa, incluse le seguenti:

1. Intervallo QT corretto con la formula di Fridericia >470 ms (media di tre determinazioni).
2. Sindrome del QT lungo diagnosticata o sospetta o nota storia familiare di sindrome del QT lungo.
3. Storia di aritmie ventricolari clinicamente rilevanti, come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, o Torsade de Pointes.
4. Infarto miocardico entro 6 mesi prima dello screening.
5. Angina pectoris non controllata entro 6 mesi prima dello screening.
6. Scompenso cardiaco congestizio di Classe 2-4 della New York Heart Association.
7. Pazienti con ipertensione non controllata (definita come pressione sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione diastolica ≥100 mmHg) basata su una media di ≥ 3 letture della pressione arteriosa in ≥ 2 sessioni.
8. Blocco di branca sinistra o destra completo.

9. Pazienti con livelli di troponina sopra l'ULN allo screening (come definito dal produttore), e con qualsiasi sintomo correlato a infarto miocardico. (Per pazienti con livelli di troponina elevati ma senza sintomi di infarto miocardico, è raccomandata una consulenza cardiologica durante il periodo di screening).

   12. Il paziente sta attualmente partecipando e ricevendo trattamento dello studio o ha partecipato a uno studio di un agente sperimentale e ha ricevuto trattamento dello studio o utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento.

   13. Pazienti con evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di anticoagulazione terapeutica).

   14. Pazienti con fistola addominale/pelvica attuale.

   15. Il paziente è considerato in condizioni mediche scadenti a causa di un disturbo medico grave e non controllato, malattia sistemica non maligna, o infezione attiva che richiede terapia sistemica. Esempi specifici includono, ma non sono limitati a, polmonite attiva non infettiva; aritmia ventricolare non controllata; disturbo convulsivo maggiore non controllato; compressione midollare instabile; sindrome della vena cava superiore; o qualsiasi disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti dello studio (incluso l'ottenimento del consenso informato).

   16. Esposizione precedente ad altri agenti mirati a HER2 o coniugato anticorpo-farmaco che consiste in un derivato dell'exatecan che è un inibitore della topoisomerasi I.

   17. Il paziente è in gravidanza o in allattamento o prevede di concepire figli durante la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento dello studio, o donna in lattazione.

   18. Vaccini vivi entro 30 giorni dalla prima dose dell'intervento dello studio e durante la somministrazione dell'intervento dello studio. È consentita la somministrazione di vaccini inattivati (es. vaccino antinfluenzale inattivato). Sono consentiti vaccini SARS-CoV-2 a base di RNA inattivato o vettori virali non replicanti, come approvato dalle Autorità Sanitarie locali/regionali. I nuovi vaccini SARS-CoV-2 vivi attenuati non sono consentiti.