Trastuzumab Deruxtecan jämfört med standardbehandling vid återkommande ovarialcancer som har fortskridit under tidigare PARP-hämmarebehandling (TROY)

Inklusionskriterier:

• 1. Vuxna ≥18 år på dagen för undertecknandet av informerat samtyckesformulär. Följ lokala regelkrav om den juridiska åldern för samtycke till deltagande i försöket är >18 år.

  2. Patient har undertecknat informerat samtycke (ICF) och kan följa protokollkraven.

  3. Har HER2-uttryck enligt 2016 ASCO-CAP magcancer IHC-scorings (3+/2+/1+) riktlinjer via lokala tester.

  4. Tillgång till tumörvävnad för translationell forskning: Ett formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) tumörblock (föredragen) eller minst 20 preparat (ofärgade, färsk skurna, seriella sektioner) måste lämnas in.

  5. Histologiskt bekräftad hög graderad serös eller hög graderad endometrioid äggstockscancer, primär peritonealcancer och/eller äggledarcancer som är återkommande.

  6. Patient med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatuspoäng på 0 eller 1.

  7. Radiologiskt bekräftad/dokumenterad sjukdomsprogression under PARP-hämmarbearbetning i antingen första- eller andra-linjens underhållsscenario. Notera: Dokumentation av sjukdomsprogression måste vara inom 180 dagar från senaste PARPi-dos som tagits. Kirurgisk räddningsintervention och/eller fokal ablativ terapi är tillåtet.

  1. Kliniskt gynnad från PARPi-underhåll före dokumenterad progression, definierad som minst 6 månaders behandlingslängd utan observerad progressiv sjukdom.
  2. Progression på första-linjens underhåll PARP-hämmare: Deltagare tillåts maximalt 1 ytterligare linje av platina-baserad kemoterapi före studieinträde (notera: behandlingsfritt intervall vid platinareutmaning måste vara > 6 månader, med dokumenterad sjukdomsprogression före studieinträde.

  3. Progression på andra-linjens underhåll PARP-hämmare: Deltagare tillåts inte någon ytterligare systemisk antikancerbehandling före studieinträde.

     8. Patient med mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier. 9. LVEF ≥50% inom 28 dagar före randomisering. 10. Patient har adekvat organfunktion, definierad som följer:

  a) Absolut neutrofilantal ≥ 1 500 celler/µL b) Trombocyter ≥ 100 000 celler/µL c) Hemoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L d) Serumkreatinin ≤ 1,5× övre normalgräns (ULN) eller beräknad kreatininclearance ≥ 50 mL/min med Cockcroft-Gault-ekvationen för patienter med kreatininnivåer > 1,5× institutionell ULN e) Totalt bilirubin ≤ 1,5× ULN (≤ 2,0× ULN hos patienter med känd Gilberts syndrom) eller direkt bilirubin ≤ 1× ULN f) Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5× ULN om inte levermetastaser finns, i vilket fall de måste vara ≤ 5× ULN g) Internationellt normaliserat förhållande eller protrombin tid (PT) ≤1,5× ULN och aktiverad partiell tromboplastin tid ≤1,5× ULN. Patienter som får antikoagulantterapi måste ha PT eller partiell tromboplastin inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia.

  11. Patient måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före första dosen av studieläkemedlet, om de inte är av icke-barnafödande potential. Icke-barnafödande potential definieras som följer:

  1. Patient är ≥ 45 år och har inte haft menstruation i > 1 år.
  2. Ett follikelstimulerande hormonvärde i postmenopausalt intervall vid screeningutvärdering om amenorré i < 2 år utan hysterektomi och ooforektomi.
  3. Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi, eller post-tubarligering:
• Dokumenterad hysterektomi eller bilateral ooforektomi måste bekräftas med medicinska journaler av den faktiska proceduren eller bekräftas med ultraljud, MRI eller CT-scan.
• Tubarligering måste bekräftas med medicinska journaler av den faktiska proceduren.
• Information måste fångas korrekt inom platsens källdokument. 12. Patient med barnafödande potential måste samtycka till att använda en högeffektiv preventivmetod med sina partners från samtycketiden genom 150 dagar efter sista dosen av studibehandling. Notera: Abstinens är acceptabelt om detta är den etablerade och föredragna preventivmetoden för patienten (Information måste fångas korrekt inom platsens källdokument) 13. Har proteinuri <2+. Om proteinuri är ≥2+, måste 24-timmars urin visa <1 g protein på 24 timmar.

Exklusionskriterier:

- 1. Primär platina-refraktär sjukdom definierad som sjukdomsprogression under primär platina-baserad kemoterapi eller platina-resistent sjukdom definierad som sjukdomsprogression inom 6 månader från senaste platinaadministration i andra-linjens scenario.

2. Historia av ytterligare malignitet inom 3 år före datum för inkludering. Undantag är skivepitelcancer och basalcancer i huden och carcinoma in situ i livmoderhalsen, eller malignitet som enligt utredarens åsikt, med sponsoröverensstämmelse, anses botad med minimal återfallsrisk inom 3 år. 3. Patient har fått tidigare antikancerbehandling (kemoterapi, riktade terapier, hormonell terapi, strålbehandling) inom 21 dagar eller < 5 gånger halveringstiden för den senaste terapin före Studiedag 1, beroende på vilket som är kortare.

Notera: Utvaskningsperioden för strålterapi är som följer: ≥ 4 veckor för palliativ stereotaktisk strålning till bröstet och ≥2 veckor palliativ stereotaktisk strålbehandling till andra anatomiska områden.

4. Patient har kända okontrollerade centrala nervsystemets metastaser, carcinomatos meningit, eller båda.

Notera: Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på sjukdomsprogression genom avbildning [med identisk avbildningsmodalitet för varje bedömning, antingen MRI eller CT-scan] i minst 4 veckor före första dosen av studibehandling och alla neurologiska symptom har återgått till baslinjen), har inga tecken på nya eller växande hjärnmetastaser, och inte har använt steroider i minst 7 dagar före studibehandling. Carcinomatos meningit utesluter patient från studiedeltagande oavsett klinisk stabilitet. 5. Aktiv och/eller okontrollerad infektion. Följande undantag gäller:

1. Deltagare med HIV-infektion är berättigade om följande uppfylls: a. CD4+ T-cellantal ≥350 celler/mm3 vid screening, b. Virologisk undertryckning definierad som bekräftad HIV-RNA-nivå under 50 eller LLOQ (under detektionsgränsen) vid screening och i minst 12 veckor före screening, c. Inga AIDS-definierande opportunistiska infektioner eller tillstånd under de senaste 12 månaderna, d. På stabil ART-regim, utan förändringar i läkemedel eller dosmodifikation, i minst 4 veckor före försöksinträde (Dag 1) och samtycker till att fortsätta ART under hela försöket.
2. Deltagare med tecken på kronisk HBV-infektion är berättigade om följande uppfylls: a. HBV-virallasten är <2000 IU/mL b. Starta eller upprätthåll antiviral behandling, om kliniskt indikerat enligt utredaren. c. De har normala transaminasvärden, eller, om levermetastaser finns, onormala transaminaser med ett resultat av AST/ALT <3 × ULN, som inte kan tillskrivas HBV-infektion.

3. Deltagare med en historia av HCV-infektion är berättigade om Historia av hepatit C-infektion berättigad om HCV-virallasten är under detektionsnivån i frånvaro av antiviral terapi under de föregående 4 veckorna och om de har normala transaminasvärden, eller, om levermetastaser finns, onormala transaminaser med ett resultat av AST/ALT <3 × ULN, som inte kan tillskrivas HCV-infektion.

   6. Patient har inte återhämtat sig (dvs. till Grad ≤ 1 eller till baslinjen) från cytotoxisk terapi-inducerade biverkningar (AEs).

Notera: Patienter med Grad ≤ 2 neuropati, Grad ≤ 2 alopeci, eller Grad ≤ 2 trötthet är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera för studien.

7. Patient har inte återhämtat sig tillräckligt från AEs eller komplikationer från någon större kirurgi före behandlingsstart.

8. Patient har en känd överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne i studieinterventionen 9. Tecken på aktiv eller pågående tarmobstruktion 10. Har en historia av (icke-infektiös) interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit som krävde kortikosteroider, har aktuell ILD/pneumonit, eller där misstänkt ILD/pneumonit inte kan uteslutas genom avbildning vid screening.

11. Okontrollerad eller signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive följande:

1. QT-intervall korrigerat med Fridericias formel intervall >470 ms (genomsnitt av trippelbestämningar).
2. Diagnostiserat eller misstänkt långt QT-syndrom eller känd familjehistoria av långt QT-syndrom.
3. Historia av kliniskt relevanta ventrikulära arytmier, såsom ventrikeltakykardi, ventrikelflimmer, eller Torsade de Pointes.
4. Myokardieinfarkt inom 6 månader före screening.
5. Okontrollerad angina pectoris inom 6 månader före screening.
6. New York Heart Association Klass 2 till 4 kongestiv hjärtsvikt.
7. Patienter med okontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck ≥ 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg) baserat på ett genomsnitt av ≥ 3 BP-avläsningar på ≥ 2 sessioner.
8. Komplett vänster eller höger grenblock.

9. Patienter med troponinnivåer över ULN vid screening (som definieras av tillverkaren), och med några MI-relaterade symptom. (För patienter med förhöjda troponinnivåer men inga MI-symptom, rekommenderas en kardiologkonsultation under screeningsperioden.

   12. Patient deltar för närvarande och får studibehandling eller har deltagit i en studie av en undersökningssubstans och fått studibehandling eller använt en undersökningsenhet inom 4 veckor från första dosen av behandling.

   13. Patienter med tecken på blödningsdiatés eller signifikant koagulopati (i frånvaro av terapeutisk antikoagulation) 14. Patienter med aktuell abdominal/pelvik fistel. 15. Patient anses vara i dåligt medicinskt tillstånd på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-malign systemisk sjukdom, eller aktiv infektion som kräver systemisk terapi. Specifika exempel inkluderar, men är inte begränsade till, aktiv, icke-infektiös pneumonit; okontrollerad ventrikulär arytmi; okontrollerad större epileptisk störning; instabil ryggmärgskompression; superior vena cava-syndrom; eller någon psykiatrisk eller substansmissbruksstörning som skulle störa samarbetet med studie kraven (inklusive erhållande av informerat samtycke).

   16. Tidigare exponering för andra HER2-riktade medel eller antikropp-läkemedelskonjugat som består av en exatekan-derivat som är en topoisomeras I-hämmare 17. Patient är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid inom den projicerade längden av studien, från screeningbesöket genom 7 månader efter sista dosen av studibehandling, eller ammande kvinna.

   18. Levande vacciner inom 30 dagar från första dosen av studieintervention och under mottagande av studieintervention. Administrering av inaktiverade vacciner (dvs. inaktiverat influensavaccin) är tillåtet. Inaktiverade RNA- eller icke-replikerande viral vektor-baserade SARS-CoV-2-vacciner är tillåtna, som godkänts av lokala/regionala hälso myndigheter. Nya levande attenuerede SARS-CoV-2-vacciner är inte tillåtna.