Trastzumab Deruxtecan versus szabványos kezelés recidiváló petefészekrákban, amely előző PARP-gátlós kezelés során progressziót mutatott (TROY)

Bevételi kritériumok:

• 1. A tájékoztatott beleegyező nyilatkozat aláírásának napján 18 évnél idősebb felnőttek. A helyi jogszabályi előírásokat kell követni, ha a kísérleti részvételhez szükséges beleegyezés jogi kora >18 év.

  2. A beteg aláírta a tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot (TBN) és képes a protokoll követelményeinek betartására.

  3. HER2-expresszió a 2016-os ASCO-CAP gyomorrák IHC pontozási (3+/2+/1+) irányelvei szerint helyi vizsgálatok alapján.

  4. Tumor szövet rendelkezésre állása transzlációs kutatáshoz: formalinban rögzített, paraffinba ágyazott (FFPE) tumorblokk (előnyben részesített) vagy legalább 20 lemez (festetlen, frissen vágott, sorozatos szelvények) benyújtandó.

  5. Hisztológiailag igazolt, magas fokú szerózus vagy magas fokú endometrioid petefészek, primer peritoneális és/vagy petefészekcsőrák, amely recidív.

  6. A beteg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapot pontszáma 0 vagy 1.

  7. Radiológiailag igazolt/dokumentált betegségprogresszió PARP-gátló terápia alatt első vagy második vonalú karbantartási beállításban Megjegyzés: A betegségprogresszió dokumentációjának az utolsó PARPi adag bevétele után 180 napon belül kell történnie. Sebészi megmentő beavatkozás és/vagy fokális ablatiós terápiák megengedettek.

  1. Klinikailag hasznot húzott a PARPi karbantartásból a dokumentált progresszió előtt, amelyet legalább 6 hónapos kezelési időtartam és nem megfigyelt progresszív betegség határoz meg.
  2. Progresszió első vonalú karbantartó PARP-gátlón: A résztvevőknek legfeljebb 1 további platina alapú kemoterápiás vonal megengedett a vizsgálatba való belépés előtt (megjegyzés: a platina újrapróbálkozás kezelésmentes intervalluma > 6 hónapnak kell lennie, dokumentált betegségprogresszióval a vizsgálatba való belépés előtt).

  3. Progresszió második vonalú karbantartó PARP-gátlón: A résztvevőknek nem engedélyezett további szisztémás daganatellenes kezelés a vizsgálatba való belépés előtt.

     8. A betegnek mérhető betegsége van a RECIST 1.1 kritériumok szerint.

     9. LVEF ≥50% a randomizálástól számított 28 napon belül.

     10. A betegnek megfelelő szervfunkciója van, amelyet a következők határoznak meg:

  a) Abszolút neutrofil szám ≥ 1,500 sejt/μL b) Trombocita ≥ 100,000 sejt/μL c) Hemoglobin ≥ 9 g/dL vagy ≥ 5.6 mmol/L d) Szerum kreatinin ≤ 1.5× felső normál határ (ULN) vagy számított kreatinin clearance ≥ 50 mL/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin szint > 1.5× intézményi ULN e) Teljes bilirubin ≤ 1.5× ULN (≤ 2.0× ULN Gilbert-szindrómás betegeknél) vagy direkt bilirubin ≤ 1× ULN f) Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2.5× ULN, kivéve ha májáttét jelen van, ebben az esetben ≤ 5× ULN-nak kell lenniük g) Nemzetközi normalizált arány vagy protrombin idő (PT) ≤1.5× ULN és aktivált parciális tromboplasztin idő ≤1.5× ULN. Antikoaguláns terápiát kapó betegeknek a PT vagy parciális tromboplasztin időnek az antikoagulánsok terápiás célú használatának terápiás tartományán belül kell lennie.

  11. A betegnek negatív szerum terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati gyógyszer első adagjától számított 72 órán belül, kivéve ha nem szaporodóképességű. Nem szaporodóképességű a következőképpen definiálható:

  1. A beteg ≥ 45 éves és nem volt menstruációja > 1 éve.
  2. Postmenopauzális tartományba eső folliculus-stimuláló hormon érték szűrési értékeléskor, ha amenorrhoea < 2 évig áll fenn hiszterectomia és ovariectomia nélkül.
  3. Post-hiszterectomia, post-bilaterális ovariectomia vagy post-tubalis ligatio után:
• Dokumentált hiszterectomia vagy bilaterális ovariectomia az aktuális eljárás orvosi dokumentációjával vagy ultrahang, MRI vagy CT vizsgálattal kell igazolni.
• Tubalis ligatiót az aktuális eljárás orvosi dokumentációjával kell igazolni.
• Az információt megfelelően rögzíteni kell a helyszín forrásdokumentumaiban.

12. Szaporodóképességű betegnek bele kell egyeznie, hogy partnereivel együtt magas hatékonyságú fogamzásgátlási módszert alkalmaz a beleegyezéstől a vizsgálati kezelés utolsó adagjától számított 150 napig. Megjegyzés: Az önmegtartóztatás elfogadható, ha ez a beteg számára megállapított és előnyben részesített fogamzásgátlás (az információt megfelelően rögzíteni kell a helyszín forrásdokumentumaiban) 13. Proteinuria <2+. Ha a proteinuria ≥2+, 24 órás vizeletnek <1 g fehérjét kell mutatnia 24 óra alatt.

Kizárási kritériumok:

- 1. Primer platina-rezisztens betegség, amelyet a primer platina alapú kemoterápia alatti betegségprogresszióként definiálnak, vagy platina-rezisztens betegség, amelyet a második vonalú beállításban az utolsó platina beadástól számított 6 hónapon belüli betegségprogresszióként definiálnak.

2. További malignitás anamnézise a regisztráció dátumától számított 3 éven belül. Kivételek a bőr squamous és bazális sejtes karcinómái és a méhnyak carcinoma in situ, vagy olyan malignitás, amely a Vizsgálatvezető véleménye szerint, a Megbízó egyetértésével, gyógyultnak tekinthető, minimális recidíva kockázattal 3 éven belül.

3. A beteg korábbi daganatellenes terápiát kapott (kemoterápia, célzott terápiák, hormonális terápia, sugárterápia) a Vizsgálat 1. napja előtt 21 napon belül vagy < 5-ször a legutóbbi terápia felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb.

Megjegyzés: A sugárterápia kiöblítési időszaka a következő: ≥ 4 hét palliatív sztereotaxiás sugárkezeléshez a mellkasra és ≥2 hét palliatív sztereotaxiás sugárterápiához más anatómiai területekre.

4. A betegnél ismert, nem kontrollált központi idegrendszeri áttétek, carcinomatosis meningitis, vagy mindkettő.

Megjegyzés: Korábban kezelt agyi áttéttel rendelkező betegek részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (betegségprogresszió bizonyíték nélkül képalkotással [ugyanazt a képalkotási módot használva minden értékeléshez, MRI vagy CT vizsgálat] legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt és minden neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs új vagy nagyobbodó agyi áttét bizonyíték, és nem használtak szteroidokat legalább 7 nappal a vizsgálati kezelés előtt. Carcinomatosus meningitis kizárja a beteget a vizsgálati részvételből, függetlenül a klinikai stabilitástól.

5. Aktív és/vagy nem kontrollált fertőzés. A következő kivételek vonatkoznak:

1. HIV-fertőzéssel rendelkező résztvevők jogosultak, ha a következők teljesülnek: a. CD4+ T-sejt szám ≥350 sejt/mm3 a szűrés időpontjában, b. Virológiai szuppresszió, amelyet megerősített HIV RNS szint alatt 50 vagy az LLOQ (a detektálási határ alatt) a szűrés időpontjában és legalább 12 héttel a szűrés előtt definiálnak, c. Nem volt AIDS-definiáló opportunista fertőzés vagy állapot az elmúlt 12 hónapban, d. Stabil ART rezsimen, gyógyszer- vagy dózismódosítás nélkül, legalább 4 héttel a vizsgálatba való belépés (1. nap) előtt és egyetértenek az ART folytatásával a vizsgálat során.
2. Krónikus HBV-fertőzés bizonyítékával rendelkező résztvevők jogosultak, ha a következők teljesülnek: a. a HBV vírusterhelés <2000 IU/mL b. antivirális kezelés megkezdése vagy fenntartása, ha klinikailag indokolt a vizsgálatvezető szerint. c. normál transzamináz értékeik vannak, vagy, ha májáttét jelen van, abnormális transzaminázok AST/ALT <3× ULN eredménnyel, amelyek nem tulajdoníthatók HBV-fertőzésnek.

3. HCV-fertőzés anamnézisével rendelkező résztvevők jogosultak, ha a HCV-fertőzés anamnézise jogosult, ha a HCV vírusterhelés a detektálási szint alatt van antivirális terápia hiányában az előző 4 hét alatt és ha normál transzamináz értékeik vannak, vagy, ha májáttét jelen van, abnormális transzaminázok AST/ALT <3× ULN eredménnyel, amelyek nem tulajdoníthatók HCV-fertőzésnek.

   6. A beteg nem gyógyult fel megfelelően (azaz Grade ≤1-re vagy a kiindulási értékre) a citotoxikus terápia által indukált káros eseményekből (AE).

Megjegyzés: A Grade ≤2 neuropathiával, Grade ≤2 hajhullással vagy Grade ≤2 fáradtsággal rendelkező betegek kivételt képeznek e kritérium alól és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.

7. A beteg nem gyógyult fel megfelelően az AE-kből vagy komplikációkból bármely nagyobb műtétből a terápia megkezdése előtt.

8. A betegnél ismert túlérzékenység a vizsgálati beavatkozás aktív anyagaira vagy bármely segédanyagára 9. Aktív vagy folyamatos bélobstrukció bizonyítéka 10. (Nem fertőző) intersticiális tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis anamnézise, amely szteroidokat igényelt, jelenlegi ILD/pneumonitis, vagy ahol a gyanús ILD/pneumonitis nem zárható ki képalkotással a szűréskor.

11. Nem kontrollált vagy jelentős szív- és érrendszeri betegség, beleértve a következőket:

1. Fridericia-formulával korrigált QT intervallum >470 ms (háromszoros meghatározások átlaga).
2. Diagnosztizált vagy gyanús hosszú QT szindróma vagy ismert családi anamnézis hosszú QT szindrómáról.
3. Klinikailag releváns kamrai aritmiák anamnézise, mint kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy Torsade de Pointes.
4. Myocardialis infarctus a szűréstől számított 6 hónapon belül.
5. Nem kontrollált angina pectoris a szűréstől számított 6 hónapon belül.
6. New York Heart Association 2-4 osztályú kongeszív szívbetegség.
7. Nem kontrollált hypertoniás betegek (szisztolés vérnyomás ≥ 160 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm alapján definiálva) ≥3 vérnyomás mérés átlaga alapján ≥2 alkalommal.
8. Teljes bal vagy jobb bundle branch blokk.

9. A betegek, akiknél a szűréskor a troponin szint a ULN felett van (a gyártó által meghatározott módon), és bármilyen MI-hez kapcsolódó tünettel rendelkeznek. (Azoknál a betegeknél, akiknél emelkedett troponin szint van, de nincs MI tünet, szívgyógyászati konzultáció ajánlott a szűrési időszakban.)

   12. A beteg jelenleg részt vesz és vizsgálati kezelést kap, vagy részt vett egy vizsgálati szer vizsgálatában és vizsgálati kezelést kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a kezelés első adagjától számított 4 héten belül.

   13. Vérzékenység vagy jelentős koagulopatia bizonyítékával rendelkező betegek (terápiás antikoaguláció hiányában) 14. Jelenlegi hasi/medencei fistulával rendelkező betegek.

   15. A beteg rossz orvosi állapotnak tekinthető súlyos, nem kontrollált orvosi rendellenesség, nem malignus szisztémás betegség vagy aktív fertőzés miatt, amely szisztémás terápiát igényel. Konkrét példák közé tartoznak, de nem korlátozódnak ezekre: aktív, nem fertőző pneumonitis; nem kontrollált kamrai aritmia; nem kontrollált nagy rohamrendellenesség; instabil gerincvelő-kompresszió; felső vena cava szindróma; vagy bármilyen pszichiátriai vagy szerhasználati zavar, amely beavatkozna a vizsgálat követelményeivel való együttműködésbe (beleértve a tájékoztatott beleegyezés megszerzését).

   16. Korábbi expozíció más HER2-célzott szerekhez vagy antitest-gyógyszer konjugátumhoz, amely exatecan származékból áll, amely topoizomeráz I gátló 17. A beteg terhes vagy szoptat, vagy gyermeket vár a vizsgálat várható időtartama alatt, a szűrési látogatástól a vizsgálati kezelés utolsó adagjától számított 7 hónapig, vagy szoptató nő.

   18. Élő vakcinák a vizsgálati beavatkozás első adagjától számított 30 napon belül és a vizsgálati beavatkozás alatt. Inaktivált vakcinák beadása (pl. inaktivált influenza vakcina) megengedett. Inaktivált RNS vagy nem replikálódó vírus vektor alapú SARS-CoV-2 vakcinák megengedettek, ha a helyi/régiós Egészségügyi Hatóságok jóváhagyják. Új élő, attenuált SARS-CoV-2 vakcinák nem megengedettek.