Trastzumab Deruxtecan versus standaardbehandeling bij recidiverend ovariumcarcinoom dat progressie vertoonde na eerdere PARP-remmertherapie (TROY)

Inclusiecriteria:

• 1. Volwassenen van ≥18 jaar op de dag van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier. Volg lokale regelgevende vereisten als de wettelijke leeftijd voor toestemming voor deelname aan onderzoek >18 jaar is.

  2. Patiënt heeft het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) ondertekend en kan voldoen aan de protocolvereisten.

  3. Heeft HER2-expressie volgens de 2016 ASCO-CAP maagkanker IHC-scoringsrichtlijnen (3+/2+/1+) door lokale tests.

  4. Beschikbaarheid van tumorweefsel voor translationeel onderzoek: Een formaline-gefixeerd paraffine-ingebed (FFPE) tumorblok (voorkeur) of minimaal 20 coupes (ongekleurd, vers gesneden, seriële secties) moet worden ingediend.

  5. Histologisch bevestigd hooggradig sereus of hooggradig endometrioïd ovarium-, primair peritoneaal, en/of eileiderkanker dat recidiverend is.

  6. Patiënt met een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus score van 0 of 1.

  7. Radiologisch bevestigde/gedocumenteerde ziekteprogressie tijdens PARP-remmertherapie in de eerste- of tweedelijns onderhoudsbehandeling. Opmerking: Documentatie van ziekteprogressie moet binnen 180 dagen na de laatste ingenomen PARPi-dosis zijn. Chirurgische salvage-interventie en/of focale ablatieve therapieën zijn toegestaan.

  1. Klinisch voordeel gehad van PARPi-onderhoud vóór gedocumenteerde progressie, gedefinieerd als minimaal 6 maanden behandelingsduur zonder waargenomen progressieve ziekte.
  2. Progressie op eerstelijns onderhoud PARP-remmer: Deelnemers zijn maximaal 1 aanvullende lijn op platina gebaseerde chemotherapie toegestaan vóór studie-insluiting (opmerking: behandeling-vrije interval bij platina-heruitdaging moet > 6 maanden zijn, met gedocumenteerde ziekteprogressie vóór studie-insluiting).

  3. Progressie op tweedelijns onderhoud PARP-remmer: Deelnemers zijn geen aanvullende systemische antikankertherapie toegestaan vóór studie-insluiting.

     8. Patiënt met meetbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria.
     9. LVEF ≥50% binnen 28 dagen vóór randomisatie.
     10.
     Patiënt heeft adequate orgaanfunctie, gedefinieerd als volgt:

  a) Absolute neutrofielentelling ≥ 1.500 cellen/μL b) Bloedplaatjes ≥ 100.000 cellen/μL c) Hemoglobine ≥ 9 g/dL of ≥ 5,6 mmol/L d) Serumcreatinine ≤ 1,5× bovengrens van normaal (BGN) of berekende creatinineklaring ≥ 50 mL/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking voor patiënten met creatinineniveaus > 1,5× institutionele BGN e) Totaal bilirubine ≤ 1,5× BGN (≤ 2,0× BGN bij patiënten met bekend syndroom van Gilbert) of direct bilirubine ≤ 1× BGN f) Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5× BGN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤ 5× BGN moeten zijn g) Internationale genormaliseerde ratio of protrombinetijd (PT) ≤1,5× BGN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤1,5×
  BGN.
  Patiënten die antistollingstherapie krijgen, moeten een PT of partiële tromboplastinetijd binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen hebben.

  11. Patiënt moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voor de eerste dosis studiemedicatie, tenzij ze niet vruchtbaar zijn.
  Niet-vruchtbaar potentieel is gedefinieerd als volgt:

  1. Patiënt is ≥ 45 jaar en heeft > 1 jaar geen menstruatie gehad.
  2. Een follikelstimulerend hormoonwaarde in het postmenopauzale bereik bij screeningevaluatie als amenorroe < 2 jaar zonder hysterectomie en ovariëctomie.
  3. Post-hysterectomie, post-bilaterale ovariëctomie, of post-tubaligatie:
• Gedocumenteerde hysterectomie of bilaterale ovariëctomie moet worden bevestigd met medische dossiers van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door een echografie, MRI, of CT-scan.
• Tubaligatie moet worden bevestigd met medische dossiers van de daadwerkelijke procedure.
• Informatie moet correct worden vastgelegd in de bron documenten van de locatie.
  12. Patiënt met vruchtbaar potentieel moet akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode met hun partners vanaf het moment van toestemming tot 150 dagen na de laatste dosis studiebehandeling.
  Opmerking: Abstinentie is acceptabel als dit de gevestigde en voorkeursanticonceptie voor de patiënt is (Informatie moet correct worden vastgelegd in de bron documenten van de locatie) 13.
  Heeft proteïnurie <2+.
  Als proteïnurie ≥2+ is, moet 24-uurs urine <1 g eiwit in 24 uur aantonen.

Exclusiecriteria:

- 1.
Primaire platina-refractaire ziekte gedefinieerd als ziekteprogressie tijdens primaire op platina gebaseerde chemotherapie of platina-resistente ziekte gedefinieerd als ziekteprogressie binnen 6 maanden na de laatste platina-toediening in de tweedelijnsbehandeling.

2. Geschiedenis van extra maligniteit binnen 3 jaar voor de insluitingsdatum.
Uitzonderingen zijn plaveiselcel- en basaalcelcarcinomen van de huid en carcinoma in situ van de baarmoederhals, of maligniteit waarvan volgens de mening van de onderzoeker, met instemming van de sponsor, wordt aangenomen dat deze genezen is met minimaal recidiefrisico binnen 3 jaar.
3. Patiënt heeft eerdere antikankertherapie (chemotherapie, gerichte therapieën, hormonale therapie, radiotherapie) ontvangen binnen 21 dagen of < 5 keer de halfwaardetijd van de meest recente therapie vóór Studiedag 1, afhankelijk van wat korter is.

Opmerking: De wash-outperiode voor radiotherapie is als volgt: ≥ 4 weken voor palliatieve stereotactische bestraling op de borst en ≥2 weken palliatieve stereotactische radiotherapie op andere anatomische gebieden.

4. Patiënt heeft bekende ongecontroleerde centrale zenuwstelselmetastasen, carcinomatose meningitis, of beide.

Opmerking: Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen mits ze stabiel zijn (zonder bewijs van ziekteprogressie door beeldvorming [met dezelfde beeldvormingsmodaliteit voor elke beoordeling, ofwel MRI of CT-scan] gedurende minimaal 4 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling en neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar baseline), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrotende hersenmetastasen, en geen steroïden hebben gebruikt gedurende minimaal 7 dagen vóór studiebehandeling.
Carcinomatose meningitis sluit een patiënt uit van studiedeelname ongeacht klinische stabiliteit.
5. Actieve en/of ongecontroleerde infectie.
De volgende uitzonderingen zijn van toepassing:

1. Deelnemers met HIV-infectie zijn in aanmerking als aan het volgende wordt voldaan: a. CD4+ T-celtelling ≥350 cellen/mm³ op het moment van screening, b.
   Virologische suppressie gedefinieerd als bevestigd HIV-RNA-niveau onder 50 of de LLOQ (onder de detectielimiet) op het moment van screening en gedurende minimaal 12 weken vóór screening, c.
   Geen AIDS-definiërende opportunistische infecties of aandoeningen in de afgelopen 12 maanden, d.
   Op stabiel ART-regime, zonder wijzigingen in medicijnen of dosismodificatie, gedurende minimaal 4 weken vóór studie-insluiting (Dag 1) en akkoord gaan om ART voort te zetten gedurende de studie.
2. Deelnemers met bewijs van chronische HBV-infectie zijn in aanmerking als aan het volgende wordt voldaan: a. de HBV-virale load is <2000 IE/mL b. start of handhaaf antivirale behandeling, indien klinisch geïndiceerd volgens de onderzoeker.
   c. ze hebben normale transaminasewaarden, of, indien levermetastasen aanwezig zijn, abnormale transaminasen met een resultaat van AST/ALT <3 × BGN, die niet toe te schrijven zijn aan HBV-infectie.

3. Deelnemers met een geschiedenis van HCV-infectie zijn in aanmerking als Geschiedenis van hepatitis C-infectie in aanmerking komt als de HCV-virale load onder het detectieniveau is bij afwezigheid van antivirale therapie gedurende de voorgaande 4 weken en als ze Normale transaminasewaarden hebben, of, indien levermetastasen aanwezig zijn, abnormale transaminasen met een resultaat van AST/ALT <3 × BGN, die niet toe te schrijven zijn aan HCV-infectie.

   6. Patiënt is niet hersteld (d.w.z. tot Graad ≤ 1 of tot baseline) van door cytotoxische therapie geïnduceerde bijwerkingen (AEs).

Opmerking: Patiënten met Graad ≤ 2 neuropathie, Graad ≤ 2 alopecia, of Graad ≤ 2 vermoeidheid zijn een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor de studie.

7. Patiënt is niet voldoende hersteld van AEs of complicaties van elke grote chirurgie vóór start van therapie.

8. Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor de actieve stoffen of voor een van de hulpstoffen van de studie-interventie 9. Bewijs van actieve of aanhoudende darmobstructie 10.
Heeft een geschiedenis van (niet-infectieuze) interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis die corticosteroïden vereiste, heeft huidige ILD/pneumonitis, of waar vermoedelijke ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door beeldvorming bij screening.

11. Ongecontroleerde of significante cardiovasculaire ziekte, waaronder het volgende:

1. QT-interval gecorrigeerd met Fridericia's formule-interval >470 ms (gemiddelde van triploïde bepalingen).
2. Gediagnosticeerd of vermoed lang QT-syndroom of bekende familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
3. Geschiedenis van klinisch relevante ventriculaire aritmieën, zoals ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, of Torsade de Pointes.
4. Myocardinfarct binnen 6 maanden vóór screening.
5. Ongecontroleerde angina pectoris binnen 6 maanden vóór screening.
6. New York Heart Association Klasse 2 tot 4 congestief hartfalen.
7. Patiënten met ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg) gebaseerd op een gemiddelde van ≥ 3 bloeddrukmetingen op ≥ 2 sessies.
8. Volledig linker- of rechterbundeltakblok.

9. Patiënten met troponineniveaus boven BGN bij screening (zoals gedefinieerd door de fabrikant), en met MI-gerelateerde symptomen.
   (Voor patiënten met verhoogde troponineniveaus maar geen MI-symptomen, wordt een cardiologieconsult tijdens de screeningsperiode aanbevolen..

   12. Patiënt neemt momenteel deel en ontvangt studiebehandeling of heeft deelgenomen aan een studie met een experimenteel middel en heeft studiebehandeling ontvangen of een experimenteel apparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis behandeling.

   13. Patiënten met bewijs van bloeddiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling) 14.
   Patiënten met huidige abdominale/pelvische fistel.
   15.
   Patiënt wordt beschouwd als een slechte medische toestand als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-maligne systemische ziekte, of actieve infectie die systemische therapie vereist.
   Specifieke voorbeelden zijn, maar niet beperkt tot, actieve, niet-infectieuze pneumonitis; ongecontroleerde ventriculaire aritmie; ongecontroleerde grote epileptische aandoening; instabiele ruggenmergcompressie; superior vena cava-syndroom; of psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de studievereisten zouden belemmeren (inclusief het verkrijgen van geïnformeerde toestemming).

   16. Eerdere blootstelling aan andere HER2-gerichte middelen of antilichaam-geneesmiddelconjugaat dat bestaat uit een exatecanderivaat dat een topoisomerase I-remmer is 17.
   Patiënt is zwanger of geeft borstvoeding of verwacht kinderen te verwekken binnen de geprojecteerde duur van de studie, vanaf het screeningsbezoek tot 7 maanden na de laatste dosis studiebehandeling, of zogende vrouw.

   18. Levende vaccins binnen 30 dagen na eerste dosis studie-interventie en tijdens ontvangst van studie-interventie.
   Toediening van geïnactiveerde vaccins (bijv.
   geïnactiveerd griepvaccin) is toegestaan.
   Geïnactiveerde RNA- of niet-replicerende virale vector-gebaseerde SARS-CoV-2-vaccins zijn toegestaan, zoals goedgekeurd door lokale/regionale Gezondheidsautoriteiten.
   Nieuwe levende verzwakte SARS-CoV-2-vaccins zijn niet toegestaan.