Trastzumab Deruxtecan versus standardbehandling ved recidiverende ovariecancer, der har progresseret under tidligere PARP-hæmmertherapie (TROY)

Inklusionskriterier:

• 1. Voksne ≥18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykkeformular. Følg lokale lovkrav, hvis den lovlige alder for samtykke til deltagelse i forsøget er >18 år.

  2. Patient har underskrevet det informerede samtykke (ICF) og er i stand til at overholde protokolkravene.

  3. Har HER2-udtryk ifølge 2016 ASCO-CAP mavekræft IHC-scoreringsretningslinjer (3+/2+/1+) ved lokale test.

  4. Tilgængelighed af tumorvæv til translationsforskning: Et formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorblok (foretrukket) eller mindst 20 objektglas (uafarvet, friskskåret, seriesnit) skal indsendes.

  5. Histologisk bekræftet højgradig serøs eller højgradig endometrioid æggestok-, primær peritoneum- og/eller æggelederkræft, som er recidiverende.

  6. Patient med en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score på 0 eller 1.

  7. Radiologisk bekræftet/dokumenteret sygdomsprogression under PARP-hæmmerbehandling i enten første- eller andenlinjes vedligeholdelsesindstilling Bemærk: Dokumentation af sygdomsprogression skal være inden for 180 dage efter sidste PARPi-dosis. Kirurgisk redningsintervention og/eller fokal ablativ terapi er tilladt.

  1. Klinisk gavn fra PARPi-vedligeholdelse før dokumenteret progression, defineret som mindst 6 måneders behandlingsvarighed uden observeret progressiv sygdom.
  2. Progression på første-linjes vedligeholdelses-PARP-hæmmer: Deltagere må have maksimalt 1 ekstra linje platinbaseret kemoterapi før studieindgang (bemærk: behandlingsfrit interval ved platin-rechallenge skal være > 6 måneder, med dokumenteret sygdomsprogression før studieindgang.

  3. Progression på anden-linjes vedligeholdelses-PARP-hæmmer: Deltagere må ikke have nogen yderligere systemisk antikræftbehandling før studieindgang.

     8. Patient med målebar sygdom ifølge RECIST 1.1-kriterier. 9. LVEF ≥50% inden for 28 dage før randomisering. 10. Patient har tilstrækkelig organfunktion, defineret som følger:

  a) Absolut neutrofilantal ≥ 1.500 celler/μL b) Trombocytter ≥ 100.000 celler/μL c) Hæmoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L d) Serumkreatinin ≤ 1,5× øvre normalgrænse (ULN) eller beregnet kreatinin clearance ≥ 50 mL/min ved brug af Cockcroft-Gault-ligningen for patienter med kreatininniveauer > 1,5× institutionel ULN e) Total bilirubin ≤ 1,5× ULN (≤ 2,0× ULN hos patienter med kendt Gilberts syndrom) eller direkte bilirubin ≤ 1× ULN f) Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5× ULN medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være ≤ 5× ULN g) International normaliseret forhold eller protrombin tid (PT) ≤1,5× ULN og aktiveret partial tromboplastin tid ≤1,5× ULN. Patienter, der modtager antikoagulant terapi, skal have en PT eller partial tromboplastin inden for det terapeutiske interval for den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia.

  11. Patient skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før første dosis af studiemedicin, medmindre de er af ikke-bæredugtig potentiale. Ikke-bæredugtig potentiale defineres som følger:

  1. Patient er ≥ 45 år og har ikke haft menstruation i > 1 år.
  2. En follikelstimulerende hormonværdi i postmenopausalt område ved screeningsvurdering, hvis amenoré i < 2 år uden hysterektomi og ooforektomi.
  3. Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller post-tubal ligation:
• Dokumenteret hysterektomi eller bilateral ooforektomi skal bekræftes med medicinske journaler over den faktiske procedure eller bekræftes ved ultralydsscanning, MR-scanning eller CT-scanning.
• Tubal ligation skal bekræftes med medicinske journaler over den faktiske procedure.
• Information skal registreres korrekt i stedets kildedokumenter. 12. Patient med bæredugtig potentiale skal acceptere at anvende en højeffektiv præventionsmetode med deres partnere fra samtykketidspunktet og 150 dage efter sidste dosis af studiemedicin. Bemærk: Abstinens er acceptabel, hvis dette er patientens etablerede og foretrukne prævention (Information skal registreres korrekt i stedets kildedokumenter) 13. Har proteinuri <2+. Hvis proteinuri er ≥2+, skal 24-timers urin vise <1 g protein på 24 timer.

Eksklusionskriterier:

- 1. Primær platinrefraktær sygdom defineret som sygdomsprogression under primær platinbaseret kemoterapi eller platinresistent sygdom defineret som sygdomsprogression inden for 6 måneder efter sidste platinadministration i andenlinjes indstilling.

2. Historie med yderligere malignitet inden for 3 år før indmeldelsesdatoen. Undtagelser er planocellulære og basalcellecarcinomer i huden og carcinoma in situ i livmoderhalsen, eller malignitet, som efter forsøgslederens mening, i samråd med sponsor, anses for helbredt med minimal risiko for recidiv inden for 3 år. 3. Patient har modtaget tidligere antikræftbehandling (kemoterapi, målrettet terapi, hormonterapi, stråleterapi) inden for 21 dage eller < 5 gange halveringstiden for den seneste terapi før Studie Dag 1, alt efter hvad der er kortest.

Bemærk: Udvaskningsperioden for stråleterapi er som følger: ≥ 4 uger for palliativ stereotaktisk strålebehandling til brystkassen og ≥2 uger palliativ stereotaktisk strålebehandling til andre anatomiske områder.

4. Patient har kendt ukontrolleret centralnervesystemmetastaser, carcinomatøs meningitis, eller begge.

Bemærk: Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på sygdomsprogression ved billeddannelse [ved brug af identisk billedmodalitet for hver vurdering, enten MR-scanning eller CT-scanning] i mindst 4 uger før første dosis af studiemedicin og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til udgangspunktet), ikke har tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, og ikke har brugt steroider i mindst 7 dage før studiemedicin. Carcinomatøs meningitis udelukker patient fra studiedeltagelse uanset klinisk stabilitet. 5. Aktiv og/eller ukontrolleret infektion. Følgende undtagelser gælder:

1. Deltagere med HIV-infektion er berettigede, hvis følgende er opfyldt: a. CD4+ T-celleantal ≥350 celler/mm³ ved screeningtidspunktet, b. Virologisk undertrykkelse defineret som bekræftet HIV RNA-niveau under 50 eller LLOQ (under detektionsgrænsen) ved screeningtidspunktet og i mindst 12 uger før screening, c. Ingen AIDS-definerende opportunistiske infektioner eller tilstande inden for de sidste 12 måneder, d. På stabil ART-regime, uden ændringer i lægemidler eller dosisændring, i mindst 4 uger før forsøgets start (Dag 1) og accepterer at fortsætte ART gennem hele forsøget.
2. Deltagere med tegn på kronisk HBV-infektion er berettigede, hvis følgende er opfyldt: a. HBV-viralmængden er <2000 IU/mL b. Start eller oprethold antiviral behandling, hvis klinisk indikeret ifølge forsøgslederen. c. De har normale transaminasværdier, eller hvis levermetastaser er til stede, unormale transaminaser med et resultat af AST/ALT <3 × ULN, som ikke kan tilskrives HBV-infektion.

3. Deltagere med en historie af HCV-infektion er berettigede, hvis historie med hepatitis C-infektion er berettiget, hvis HCV-viralmængden er under detektionsniveauet i fravær af antiviral terapi i de foregående 4 uger, og hvis de har normale transaminasværdier, eller hvis levermetastaser er til stede, unormale transaminaser med et resultat af AST/ALT <3 × ULN, som ikke kan tilskrives HCV-infektion.

   6. Patient har ikke genvundet (dvs. til Grad ≤ 1 eller til udgangspunktet) fra cytotoksisk terapi-inducerede bivirkninger (AEs).

Bemærk: Patienter med Grad ≤ 2 neuropati, Grad ≤ 2 alopeci eller Grad ≤ 2 træthed er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til studiet.

7. Patient har ikke genvundet tilstrækkeligt fra AEs eller komplikationer fra enhver større operation før behandlingsstart.

8. Patient har en kendt overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for nogen hjælpestoffer i studieinterventionen 9. Tegn på aktiv eller igangværende tarmobstruktion 10. Har en historie med (ikke-infektiøs) interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis, som krævede kortikosteroider, har nuværende ILD/pneumonitis, eller hvor mistænkt ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddannelse ved screening.

11. Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder følgende:

1. QT-interval korrigeret med Fridericias formel interval >470 ms (gennemsnit af triplikatbestemmelser).
2. Diagnosticeret eller mistænkt langt QT-syndrom eller kendt familiehistorie med langt QT-syndrom.
3. Historie med klinisk relevante ventrikulære arytmier, såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering eller Torsade de Pointes.
4. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening.
5. Ukontrolleret angina pectoris inden for 6 måneder før screening.
6. New York Heart Association Klasse 2 til 4 kongestivt hjertesvigt.
7. Patienter med ukontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg) baseret på et gennemsnit af ≥ 3 blodtryksaflæsninger på ≥ 2 sessioner.
8. Komplet venstre eller højre bundtelblok.

9. Patienter med troponinniveauer over ULN ved screening (som defineret af fabrikanten), og med nogen MI-relaterede symptomer. (For patienter med forhøjede troponinniveauer, men ingen MI-symptomer, anbefales en kardiologisk konsultation i screeningsperioden.

   12. Patient deltager i øjeblikket og modtager studiemedicin eller har deltaget i et studie med et undersøgelsesstof og modtaget studiemedicin eller brugt en undersøgelsesenhed inden for 4 uger efter første dosis af behandlingen.

   13. Patienter med tegn på blødningstendens eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulation) 14. Patienter med nuværende abdominal/pelvic fistel. 15. Patient anses for at være i dårlig medicinsk tilstand på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv infektion, der kræver systemisk terapi. Specifikke eksempler inkluderer, men er ikke begrænset til, aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis; ukontrolleret ventrikulær arytmi; ukontrolleret større krampeanfaldssygdom; ustabil rygmarvskompression; superior vena cava-syndrom; eller enhver psykisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre samarbejdet med studiekravene (herunder indhentning af informeret samtykke).

   16. Tidligere eksponering for andre HER2-målrettede midler eller antistof-lægemiddelkonjugat, der består af en exatecanderivat, som er en topoisomerase I-hæmmer 17. Patient er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid inden for studiet forventede varighed, fra screeningsbesøget og 7 måneder efter sidste dosis af studiemedicin, eller ammende kvinde.

   18. Levende vacciner inden for 30 dage efter første dosis af studieintervention og mens der modtages studieintervention. Administration af inaktiverede vacciner (dvs. inaktiveret influenza vaccine) er tilladt. Inaktiverede RNA- eller ikke-replikerende viral vektor-baserede SARS-CoV-2-vacciner er tilladt, som godkendt af lokale/regionale sundhedsmyndigheder. Nye levende svækkede SARS-CoV-2-vacciner er ikke tilladt.