Trastuzumab Deruxtecan versus SOC no Cancro Ovárico Recorrente que Progrediu após Terapia Prévia com Inibidores de PARP (TROY)

Critérios de Inclusão:

• 1. Adultos com idade ≥18 anos no dia da assinatura do Formulário de Consentimento Informado. Siga os requisitos regulamentares locais se a idade legal de consentimento para participação em ensaios for >18 anos.

  2. O paciente assinou o Consentimento Informado (ICF) e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo.

  3. Expressão de HER2 conforme as diretrizes de pontuação IHC para cancro gástrico ASCO-CAP 2016 (3+/2+/1+) através de testes locais.

  4. Disponibilidade de tecido tumoral para investigação translacional: deve ser submetido um bloco tumoral fixado em formol e incluído em parafina (FFPE) (preferencial) ou pelo menos 20 lâminas (não coradas, cortadas recentemente, secções seriadas).

  5. Cancro do ovário seroso de alto grau ou endometrióide de alto grau, peritoneal primário e/ou das trompas de Falópio, confirmado histologicamente e recorrente.

  6. Paciente com um estado de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

  7. Progressão da doença confirmada radiologicamente/documentada durante a terapia com inibidor de PARP, seja em primeira ou segunda linha de manutenção. Nota: A documentação da progressão da doença deve ocorrer dentro de 180 dias após a última dose de PARPi tomada. Intervenções cirúrgicas de salvamento e/ou terapias ablativas focais são permitidas.

  1. Benefício clínico da manutenção com PARPi antes da progressão documentada, definido como pelo menos 6 meses de duração do tratamento sem doença progressiva observada.
  2. Progressão em inibidor de PARP de primeira linha de manutenção: Os participantes podem ter no máximo 1 linha adicional de quimioterapia baseada em platina antes da entrada no estudo (nota: o intervalo livre de tratamento no re-desafio com platina deve ser > 6 meses, com progressão da doença documentada antes da entrada no estudo).

  3. Progressão em inibidor de PARP de segunda linha de manutenção: Os participantes não podem ter qualquer tratamento sistémico anticancro adicional antes da entrada no estudo.

     8. Paciente com doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1.

     9. Fracção de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥50% dentro de 28 dias antes da randomização.

     10. O paciente tem função orgânica adequada, definida da seguinte forma:

  a) Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500 células/μL b) Plaquetas ≥ 100.000 células/μL c) Hemoglobina ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L d) Creatinina sérica ≤ 1,5× limite superior do normal (ULN) ou depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault para pacientes com níveis de creatinina > 1,5× ULN institucional e) Bilirrubina total ≤ 1,5× ULN (≤ 2,0× ULN em pacientes com síndrome de Gilbert conhecida) ou bilirrubina direta ≤ 1× ULN f) Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5× ULN, a menos que existam metástases hepáticas, caso em que devem ser ≤ 5× ULN g) Razão normalizada internacional ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5× ULN e tempo de tromboplastina parcial ativada ≤1,5× ULN. Pacientes em terapia anticoagulante devem ter um PT ou tromboplastina parcial dentro da faixa terapêutica de uso pretendido dos anticoagulantes.

  11. O paciente deve ter um teste de gravidez no soro negativo dentro de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo, a menos que não tenha potencial de procriação. Potencial não procriador é definido da seguinte forma:

  1. Paciente com ≥ 45 anos de idade e sem menstruação há > 1 ano.
  2. Um valor de hormona folículo-estimulante na faixa pós-menopausa na avaliação de rastreio, se amenorreica há < 2 anos sem histerectomia e ooforectomia.
  3. Pós-histerectomia, pós-ooforectomia bilateral, ou pós-ligação tubária:
• Histerectomia ou ooforectomia bilateral documentada deve ser confirmada com registos médicos do procedimento real ou confirmada por ecografia, ressonância magnética (RM) ou tomografia computorizada (TC).
• Ligação tubária deve ser confirmada com registos médicos do procedimento real.
• A informação deve ser capturada adequadamente nos documentos fonte do local.
• 12. Paciente com potencial de procriação deve concordar em usar um método de contraceção altamente eficaz com os seus parceiros, desde o momento do consentimento até 150 dias após a última dose do tratamento do estudo. Nota: A abstinência é aceitável se for o método de contraceção estabelecido e preferido do paciente (a informação deve ser capturada adequadamente nos documentos fonte do local).
• 13. Tem proteinúria <2+. Se a proteinúria for ≥2+, a urina de 24 horas deve demonstrar <1 g de proteína em 24 horas.

Critérios de Exclusão:

- 1. Doença primária refratária à platina, definida como progressão da doença durante a quimioterapia primária baseada em platina, ou doença resistente à platina, definida como progressão da doença dentro de 6 meses após a última administração de platina no contexto de segunda linha.

2. História de malignidade adicional dentro de 3 anos antes da data de inscrição. Exceções são carcinomas de células escamosas e basais da pele e carcinoma in situ do colo do útero, ou malignidade que, na opinião do Investigador, com concordância do Patrocinador, é considerada curada com risco mínimo de recorrência dentro de 3 anos.

3. O paciente recebeu terapia anticancro prévia (quimioterapia, terapias dirigidas, terapia hormonal, radioterapia) dentro de 21 dias ou < 5 vezes a meia-vida da terapia mais recente antes do Dia 1 do Estudo, o que for mais curto.

Nota: O período de washout para radioterapia é o seguinte: ≥ 4 semanas para radiação estereotáxica paliativa no tórax e ≥ 2 semanas para radioterapia estereotáxica paliativa noutras áreas anatómicas.

4. O paciente tem metástases do sistema nervoso central não controladas conhecidas, meningite carcinomatosa, ou ambos.

Nota: Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis (sem evidência de progressão da doença por imagem [usando a mesma modalidade de imagem para cada avaliação, seja RM ou TC] durante pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e quaisquer sintomas neurológicos tenham regressado à linha de base), não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou em crescimento, e não tenham usado esteroides durante pelo menos 7 dias antes do tratamento do estudo. Meningite carcinomatosa impede a participação do paciente no estudo, independentemente da estabilidade clínica.

5. Infeção ativa e/ou não controlada. Aplicam-se as seguintes exceções:

1. Participantes com infeção por VIH são elegíveis se cumprirem o seguinte: a. Contagem de células T CD4+ ≥350 células/mm3 no momento do rastreio, b. Supressão virológica definida como nível de ARN do VIH confirmado abaixo de 50 ou o LLOQ (abaixo do limite de deteção) no momento do rastreio e durante pelo menos 12 semanas antes do rastreio, c. Sem infeções ou condições oportunistas definidoras de SIDA nos últimos 12 meses, d. Em regime de TAR estável, sem alterações de medicamentos ou modificação de dose, durante pelo menos 4 semanas antes da entrada no ensaio (Dia 1) e concordam em continuar a TAR durante todo o ensaio.
2. Participantes com evidência de infeção crónica por VHB são elegíveis se cumprirem o seguinte: a. a carga viral do VHB é <2000 UI/mL b. iniciar ou manter tratamento antiviral, se clinicamente indicado pelo investigador. c. têm valores de transaminases normais, ou, se existirem metástases hepáticas, transaminases anormais com resultado de AST/ALT <3 × ULN, que não sejam atribuíveis à infeção por VHB.

3. Participantes com história de infeção por VHC são elegíveis se a história de infeção por hepatite C for elegível se a carga viral do VHC estiver abaixo do nível de deteção na ausência de terapia antiviral durante as 4 semanas anteriores e se tiverem valores de transaminases normais, ou, se existirem metástases hepáticas, transaminases anormais com resultado de AST/ALT <3 × ULN, que não sejam atribuíveis à infeção por VHC.

   6. O paciente não recuperou (ou seja, para Grau ≤ 1 ou para a linha de base) de eventos adversos (EAs) induzidos por terapia citotóxica.

Nota: Pacientes com neuropatia de Grau ≤ 2, alopecia de Grau ≤ 2, ou fadiga de Grau ≤ 2 são uma exceção a este critério e podem qualificar-se para o estudo.

7. O paciente não recuperou adequadamente de EAs ou complicações de qualquer cirurgia maior antes de iniciar a terapia.

8. O paciente tem uma hipersensibilidade conhecida às substâncias ativas ou a qualquer excipiente da intervenção do estudo.

9. Evidência de obstrução intestinal ativa ou em curso.

10. Tem um histórico de doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite (não infecciosa) que exigiu corticosteroides, tem DPI/pneumonite atual, ou onde DPI/pneumonite suspeita não possa ser excluída por imagem no rastreio.

11. Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo o seguinte:

1. Intervalo QT corrigido com a fórmula de Fridericia >470 ms (média de determinações triplicadas).
2. Síndrome do QT longo diagnosticada ou suspeita ou histórico familiar conhecido de síndrome do QT longo.
3. Histórico de arritmias ventriculares clinicamente relevantes, como taquicardia ventricular, fibrilhação ventricular, ou Torsade de Pointes.
4. Enfarte do miocárdio dentro de 6 meses antes do rastreio.
5. Angina pectoris não controlada dentro de 6 meses antes do rastreio.
6. Insuficiência cardíaca congestiva Classe 2 a 4 da New York Heart Association.
7. Pacientes com hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg) com base numa média de ≥ 3 leituras de PA em ≥ 2 sessões.
8. Bloqueio completo de ramo esquerdo ou direito.

9. Pacientes com níveis de troponina acima do ULN no rastreio (conforme definido pelo fabricante) e com quaisquer sintomas relacionados com enfarte do miocárdio (EM). (Para pacientes com níveis elevados de troponina mas sem sintomas de EM, é recomendada uma consulta de cardiologia durante o período de rastreio).

   12. O paciente está atualmente a participar e a receber tratamento do estudo ou participou num estudo de um agente investigacional e recebeu tratamento do estudo ou usou um dispositivo investigacional dentro de 4 semanas da primeira dose do tratamento.

   13. Pacientes com evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica).

   14. Pacientes com fístula abdominal/pélvica atual.

   15. O paciente é considerado em mau estado médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistémica não maligna, ou infeção ativa que requer terapia sistémica. Exemplos específicos incluem, mas não se limitam a, pneumonite ativa não infecciosa; arritmia ventricular não controlada; distúrbio convulsivo maior não controlado; compressão medular instável; síndrome da veia cava superior; ou quaisquer distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias que interfeririam com a cooperação com os requisitos do estudo (incluindo a obtenção de consentimento informado).

   16. Exposição prévia a outros agentes dirigidos ao HER2 ou conjugado anticorpo-fármaco que consiste num derivado de exatecano que é um inibidor da topoisomerase I.

   17. O paciente está grávida ou a amamentar, ou espera conceber filhos dentro da duração projetada do estudo, desde a visita de rastreio até 7 meses após a última dose do tratamento do estudo, ou mulher lactante.

   18. Vacinas vivas dentro de 30 dias da primeira dose da intervenção do estudo e enquanto recebe a intervenção do estudo. A administração de vacinas inativadas (por exemplo, vacina contra a gripe inativada) é permitida. Vacinas de ARN inativado ou vacinas baseadas em vetores virais não replicantes contra SARS-CoV-2 são permitidas, conforme aprovado pelas Autoridades de Saúde locais/regionais. Vacinas vivas atenuadas novas contra SARS-CoV-2 não são permitidas.