Trastuzumab Deruxtecan w porównaniu z SOC w nawrotowym raku jajnika, który postępował po wcześniejszej terapii inhibitorami PARP (TROY)

Kryteria włączenia:

• 1. Osoby dorosłe w wieku ≥18 lat w dniu podpisania formularza świadomej zgody. Należy przestrzegać lokalnych wymogów regulacyjnych, jeśli wiek zgody na udział w badaniu jest >18 lat.

  2. Pacjent podpisał świadomą zgodę (ICF) i jest w stanie przestrzegać wymogów protokołu.

  3. Ekspresja HER2 zgodnie z wytycznymi oceny IHC dla raka żołądka ASCO-CAP 2016 (3+/2+/1+) w badaniach lokalnych.

  4. Dostępność tkanki nowotworowej do badań translacyjnych: Należy dostarczyć blok nowotworowy utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie (FFPE, preferowany) lub co najmniej 20 szkieł (niebarwionych, świeżo skrojonych, sekcji seryjnych).

  5. Histologicznie potwierdzony nawrotowy raka jajnika wysokiego stopnia złośliwości typu surowiczego lub endometroidalnego, pierwotny rak otrzewnej i/lub jajowodu.

  6. Pacjent z oceną stanu sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

  7. Radiologicznie potwierdzona/udokumentowana progresja choroby podczas terapii inhibitorem PARP w ustawieniu podtrzymującym w pierwszej lub drugiej linii leczenia. Uwaga: Dokumentacja progresji choroby musi być w ciągu 180 dni od ostatniej przyjętej dawki PARPi. Dopuszcza się interwencję chirurgiczną i/lub ogniskowe terapie ablacyjne.

  1. Korzyść kliniczna z podtrzymującego leczenia PARPi przed udokumentowaną progresją, zdefiniowana jako co najmniej 6 miesięcy leczenia bez obserwowanej progresji choroby.
  2. Progresja podczas podtrzymującego leczenia inhibitorem PARP w pierwszej linii: Uczestnicy mogą mieć maksymalnie 1 dodatkową linię chemioterapii opartej na platynie przed wejściem do badania (uwaga: okres wolny od leczenia przy ponownym zastosowaniu platyny musi wynosić > 6 miesięcy, z udokumentowaną progresją choroby przed wejściem do badania).

  3. Progresja podczas podtrzymującego leczenia inhibitorem PARP w drugiej linii: Uczestnicy nie mogą mieć żadnego dodatkowego systemowego leczenia przeciwnowotworowego przed wejściem do badania.

     8. Pacjent z mierzalną chorobą według kryteriów RECIST 1.1.

     9. LVEF ≥50% w ciągu 28 dni przed randomizacją.

     10. Pacjent ma prawidłową funkcję narządów, zdefiniowaną następująco:

  a) Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500 komórek/μL b) Płytki krwi ≥ 100 000 komórek/μL c) Hemoglobina ≥ 9 g/dL lub ≥ 5,6 mmol/L d) Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5× górnej granicy normy (GGN) lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 mL/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5× instytucjonalnej GGN e) Całkowita bilirubina ≤ 1,5× GGN (≤ 2,0× GGN u pacjentów ze znanym zespołem Gilberta) lub bilirubina bezpośrednia ≤ 1× GGN f) Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5× GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, wówczas muszą wynosić ≤ 5× GGN g) Międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5× GGN i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji ≤1,5× GGN. Pacjenci otrzymujący terapię przeciwzakrzepową muszą mieć PT lub czas częściowej tromboplastyny w zakresie terapeutycznym przewidzianym dla stosowanych antykoagulantów.

  11. Pacjent musi mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 72 godzin przed pierwszą dawką leku badawczego, chyba że nie ma potencjału rozrodczego. Brak potencjału rozrodczego definiuje się następująco:

  1. Pacjent ma ≥ 45 lat i nie miał miesiączki przez > 1 rok.
  2. Wartość hormonu folikulotropowego w zakresie pomenopauzalnym w ocenie przesiewowej, jeśli brak miesiączki przez < 2 lata bez histerektomii i owariektomii.
  3. Po histerektomii, po obustronnej owariektomii lub po podwiązaniu jajowodów:
• Udokumentowana histerektomia lub obustronna owariektomia musi być potwierdzona dokumentacją medyczną zabiegu lub potwierdzona badaniem USG, MRI lub TK.
• Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną zabiegu.
• Informacje muszą być odpowiednio odnotowane w dokumentacji źródłowej ośrodka. 12. Pacjentka z potencjałem rozrodczym musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji z partnerem od momentu wyrażenia zgody do 150 dni po ostatniej dawce leczenia badanego. Uwaga: Abstynencja jest akceptowalna, jeśli jest to ustalona i preferowana metoda antykoncepcji dla pacjenta (informacje muszą być odpowiednio odnotowane w dokumentacji źródłowej ośrodka). 13. Ma białkomocz <2+. Jeśli białkomocz wynosi ≥2+, 24-godzinny mocz musi wykazać <1 g białka w ciągu 24 godzin.

Kryteria wykluczenia:

- 1. Pierwotna choroba oporna na platynę, zdefiniowana jako progresja choroby podczas pierwotnej chemioterapii opartej na platynie, lub choroba oporna na platynę, zdefiniowana jako progresja choroby w ciągu 6 miesięcy od ostatniego podania platyny w drugiej linii leczenia.

2. Historia dodatkowego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed datą rejestracji. Wyjątkami są rak płaskonabłonkowy i podstawnokomórkowy skóry oraz rak in situ szyjki macicy, lub nowotwór, który w opinii Badacza, za zgodą Sponsora, jest uznany za wyleczony z minimalnym ryzykiem nawrotu w ciągu 3 lat.

3. Pacjent otrzymał wcześniejszą terapię przeciwnowotworową (chemioterapię, terapie celowane, terapię hormonalną, radioterapię) w ciągu 21 dni lub < 5 okresów półtrwania najnowszej terapii przed Dniem 1 badania, w zależności od tego, który okres jest krótszy.

Uwaga: Okres karencji dla radioterapii jest następujący: ≥ 4 tygodnie dla paliatywnej radioterapii stereotaktycznej klatki piersiowej i ≥2 tygodnie dla paliatywnej radioterapii stereotaktycznej innych obszarów anatomicznych.

4. Pacjent ma znane, niekontrolowane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych w przebiegu raka lub oba.

Uwaga: Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć, pod warunkiem że są stabilni (bez dowodów progresji choroby w obrazowaniu [przy użyciu identycznej modalności obrazowania dla każdej oceny, MRI lub TK] przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia badanego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do wartości wyjściowych), nie ma dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie stosowali sterydów przez co najmniej 7 dni przed leczeniem badanym. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych w przebiegu raka wyklucza pacjenta z udziału w badaniu niezależnie od stabilności klinicznej.

5. Aktywna i/lub niekontrolowana infekcja. Stosują się następujące wyjątki:

1. Uczestnicy z zakażeniem HIV są uprawnieni, jeśli spełnione są następujące warunki: a. Liczba komórek T CD4+ ≥350 komórek/mm3 w czasie badań przesiewowych, b. Supresja wirusologiczna zdefiniowana jako potwierdzone stężenie RNA HIV poniżej 50 lub LLOQ (poniżej granicy wykrywalności) w czasie badań przesiewowych i przez co najmniej 12 tygodni przed badaniami przesiewowymi, c. Brak zakażeń lub stanów oportunistycznych definiujących AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy, d. Stabilny schemat ART, bez zmian leków lub modyfikacji dawki, przez co najmniej 4 tygodnie przed wejściem do badania (Dzień 1) i zgoda na kontynuację ART przez cały okres badania.
2. Uczestnicy z dowodami przewlekłego zakażenia HBV są uprawnieni, jeśli spełnione są następujące warunki: a. ładunek wirusowy HBV jest <2000 IU/mL b. rozpoczęcie lub utrzymanie leczenia przeciwwirusowego, jeśli jest to klinicznie wskazane według Badacza. c. mają prawidłowe wartości transaminaz lub, jeśli obecne są przerzuty do wątroby, nieprawidłowe transaminazy z wynikiem AST/ALT <3 × GGN, które nie są przypisywane zakażeniu HBV.

3. Uczestnicy z historią zakażenia HCV są uprawnieni, jeśli historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C jest uprawniona, jeśli ładunek wirusowy HCV jest poniżej poziomu wykrywalności w ciągu ostatnich 4 tygodni w przypadku braku terapii przeciwwirusowej i jeśli mają prawidłowe wartości transaminaz lub, jeśli obecne są przerzuty do wątroby, nieprawidłowe transaminazy z wynikiem AST/ALT <3 × GGN, które nie są przypisywane zakażeniu HCV.

   6. Pacjent nie wyzdrowiał (tj. do stopnia ≤ 1 lub do wartości wyjściowych) z niepożądanych zdarzeń (AEs) wywołanych terapią cytotoksyczną.

Uwaga: Pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2, łysieniem stopnia ≤ 2 lub zmęczeniem stopnia ≤ 2 są wyjątkiem od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.

7. Pacjent nie wyzdrowiał odpowiednio z AEs lub powikłań po jakiejkolwiek dużej operacji przed rozpoczęciem terapii.

8. Pacjent ma znaną nadwrażliwość na substancje czynne lub na jakiekolwiek substancje pomocnicze interwencji badanej. 9. Dowody na aktywną lub trwającą niedrożność jelit. 10. Ma historię (niezakaźnej) śródmiąższowej choroby płuc (ILD)/zapalenia płuc, które wymagało kortykosteroidów, ma obecną ILD/zapalenie płuc lub gdy podejrzewana ILD/zapalenie płuc nie może być wykluczona w obrazowaniu podczas badań przesiewowych.

11. Niekontrolowana lub istotna choroba sercowo-naczyniowa, w tym następujące:

1. Skorygowany interwał QT za pomocą wzoru Fridericii >470 ms (średnia z potrójnych oznaczeń).
2. Zdiagnozowany lub podejrzewany zespół długiego QT lub znana historia rodzinna zespołu długiego QT.
3. Historia klinicznie istotnych arytmii komorowych, takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsade de pointes.
4. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi.
5. Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi.
6. Niewydolność serca w klasie 2 do 4 według New York Heart Association.
7. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem (zdefiniowanym jako skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg) na podstawie średniej z ≥ 3 odczytów ciśnienia krwi w ≥ 2 sesjach.
8. Całkowity blok lewej lub prawej odnogi pęczka Hisa.

9. Pacjenci z poziomem troponin powyżej GGN w badaniach przesiewowych (zgodnie z definicją producenta) i z jakimikolwiek objawami związanymi z MI. (Dla pacjentów z podwyższonym poziomem troponin, ale bez objawów MI, zaleca się konsultację kardiologiczną w okresie badań przesiewowych).

   12. Pacjent obecnie uczestniczy i otrzymuje leczenie badane lub uczestniczył w badaniu środka badawczego i otrzymał leczenie badane lub używał urządzenia badawczego w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.

   13. Pacjenci z dowodami na skazę krwotoczną lub znaczną koagulopatię (w przypadku braku terapeutycznej antykoagulacji). 14. Pacjenci z obecną przetoką brzuszną/miedniczną. 15. Pacjent jest uważany za w złym stanie medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, nienowotworowej choroby ogólnoustrojowej lub aktywnej infekcji wymagającej terapii systemowej. Konkretne przykłady obejmują, ale nie są ograniczone do, aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc; niekontrolowanej arytmii komorowej; niekontrolowanego poważnego napadu padaczkowego; niestabilnej kompresji rdzenia kręgowego; zespołu żyły głównej górnej; lub jakichkolwiek zaburzeń psychicznych lub nadużywania substancji, które zakłócałyby współpracę z wymogami badania (w tym uzyskanie świadomej zgody).

   16. Wcześniejsza ekspozycja na inne środki ukierunkowane na HER2 lub koniugat przeciwciała z lekiem, który składa się z pochodnej egzatekanu będącej inhibitorem topoizomerazy I. 17. Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią lub planuje zajść w ciążę w przewidywanym czasie trwania badania, od wizyty przesiewowej do 7 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badanego, lub jest kobietą karmiącą.

   18. Szczepionki żywe w ciągu 30 dni od pierwszej dawki interwencji badanej i podczas otrzymywania interwencji badanej. Podanie szczepionek inaktywowanych (np. inaktywowanej szczepionki przeciw grypie) jest dozwolone. Dozwolone są inaktywowane szczepionki RNA lub oparte na nienamnażających się wektorach wirusowych przeciw SARS-CoV-2, zatwierdzone przez lokalne/regionalne organy zdrowia. Nowe żywe atenuowane szczepionki przeciw SARS-CoV-2 nie są dozwolone.