Trastuzumab Deruxtecan versus SOC při recidivujícím ovariálním karcinomu, který progredoval na předchozí terapii PARP inhibitory (TROY)

Kritéria pro zařazení:

• 1. Dospělí ve věku ≥18 let v den podepsání formuláře informovaného souhlasu. Dodržujte místní regulační požadavky, pokud je zákonný věk pro souhlas s účastí ve studii >18 let.

  2. Pacient podepsal informovaný souhlas (ICF) a je schopen dodržovat požadavky protokolu.

  3. Má expresi HER2 podle doporučení ASCO-CAP pro karcinom žaludku z roku 2016 pro IHC hodnocení (3+/2+/1+) na základě místních testů.

  4. Dostupnost nádorové tkáně pro translační výzkum: Musí být předložen formalinem fixovaný a parafinem zalitý (FFPE) nádorový blok (preferováno) nebo alespoň 20 řezů (nebarvené, čerstvě řezané, sériové řezy).

  5. Histologicky potvrzený vysokostupňový serózní nebo vysokostupňový endometrioidní karcinom vaječníku, primární peritoneální a/nebo vejcovodový karcinom, který je recidivující.

  6. Pacient s výkonnostním stavem dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skóre 0 nebo 1.

  7. Radiologicky potvrzená/dokumentovaná progrese onemocnění během léčby inhibitorem PARP v prvním nebo druhém linii udržovací léčby. Poznámka: Dokumentace progrese onemocnění musí být do 180 dnů od poslední dávky PARPi. Chirurgická záchranná intervence a/nebo fokální ablativní terapie jsou povoleny.

  1. Klinický prospěch z udržovací léčby PARPi před dokumentovanou progresí, definovaný jako alespoň 6 měsíců léčby bez pozorované progrese onemocnění.
  2. Progrese při udržovací léčbě PARPi v první linii: Účastníci smějí mít maximálně 1 další linii platinové chemoterapie před vstupem do studie (poznámka: interval bez léčby při opětovném podání platiny musí být > 6 měsíců, s dokumentovanou progresí onemocnění před vstupem do studie).

  3. Progrese při udržovací léčbě PARPi v druhé linii: Účastníci nesmějí mít žádnou další systémovou protinádorovou léčbu před vstupem do studie.

     8. Pacient s měřitelným onemocněním podle kritérií RECIST 1.1.

     9. LVEF ≥50 % do 28 dnů před randomizací.

     10. Pacient má adekvátní funkci orgánů, definovanou následovně:

  a) Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500 buněk/µL b) Destičky ≥ 100 000 buněk/µL c) Hemoglobin ≥ 9 g/dL nebo ≥ 5,6 mmol/L d) Sérový kreatinin ≤ 1,5× horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice pro pacienty s hladinou kreatininu > 1,5× institucionální ULN e) Celkový bilirubin ≤ 1,5× ULN (≤ 2,0× ULN u pacientů se známým Gilbertovým syndromem) nebo přímý bilirubin ≤ 1× ULN f) Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5× ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v tom případě musí být ≤ 5× ULN g) Mezinárodní normalizovaný poměr nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5× ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5× ULN. Pacienti užívající antikoagulační léčbu musí mít PT nebo parciální tromboplastinový čas v terapeutickém rozmezí pro zamýšlené použití antikoagulancií.

  11. Pacient musí mít negativní těhotenský test ze séra do 72 hodin před první dávkou studijního léku, pokud nemá neplodný potenciál. Neplodný potenciál je definován následovně:

  1. Pacient je ≥ 45 let a neměl menstruaci > 1 rok.
  2. Hodnota folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí při screeningovém vyšetření, pokud je amenorea < 2 roky bez hysterektomie a ooforektomie.
  3. Po hysterektomii, po oboustranné ooforektomii nebo po podvazu vejcovodů:
• Dokumentovaná hysterektomie nebo oboustranná ooforektomie musí být potvrzena lékařskou dokumentací skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem, MRI nebo CT vyšetřením.
• Podvaz vejcovodů musí být potvrzen lékařskou dokumentací skutečného výkonu.
• Informace musí být řádně zaznamenány ve zdrojových dokumentech centra.
• Pacientka s plodným potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce se svými partnery od okamžiku souhlasu až do 150 dnů po poslední dávce studijní léčby. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to zavedená a preferovaná antikoncepce pro pacientku (informace musí být řádně zaznamenány ve zdrojových dokumentech centra).
• Má proteinurii <2+. Pokud je proteinurie ≥2+, 24hodinová moč musí prokázat <1 g proteinu za 24 hodin.

Kritéria pro vyloučení:

- 1. Primární platinou refrakterní onemocnění definované jako progrese onemocnění během primární platinové chemoterapie nebo platinou rezistentní onemocnění definované jako progrese onemocnění do 6 měsíců od posledního podání platiny v druhé linii.

2. Anamnéza další malignity do 3 let před datem zařazení. Výjimkami jsou dlaždicobuněčné a bazocelulární karcinomy kůže a karcinom in situ děložního hrdla, nebo malignita, která je dle názoru zkoušejícího, se souhlasem sponzora, považována za vyléčenou s minimálním rizikem recidivy do 3 let.

3. Pacient obdržel předchozí protinádorovou léčbu (chemoterapii, cílené terapie, hormonální terapii, radioterapii) do 21 dnů nebo < 5× poločasu poslední terapie před 1. dnem studie, podle toho, co je kratší.

Poznámka: Eliminační období pro radioterapii je následující: ≥ 4 týdny pro paliativní stereotaktickou radioterapii na hrudník a ≥ 2 týdny pro paliativní stereotaktickou radioterapii na jiné anatomické oblasti.

4. Pacient má známé nekontrolované metastázy v centrálním nervovém systému, karcinomatózní meningitidu nebo obojí.

Poznámka: Pacienti s dříve léčenými metastázami v mozku se mohou účastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez známek progrese onemocnění zobrazovacími metodami [použitím identické zobrazovací modality pro každé hodnocení, buď MRI nebo CT vyšetření] po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí úroveň), nemají známky nových nebo zvětšujících se metastáz v mozku a neužívali steroidy alespoň 7 dní před studijní léčbou. Karcinomatózní meningitida vylučuje pacienta z účasti ve studii bez ohledu na klinickou stabilitu.

5. Aktivní a/nebo nekontrolovaná infekce. Platí následující výjimky:

1. Účastníci s infekcí HIV jsou způsobilí, pokud jsou splněny následující podmínky: a. Počet CD4+ T-buněk ≥350 buněk/mm3 v době screeningu, b. Virologická suprese definovaná jako potvrzená hladina HIV RNA pod 50 nebo LLOQ (pod detekčním limitem) v době screeningu a po dobu alespoň 12 týdnů před screeningem, c. Žádné oportunní infekce nebo stavy definující AIDS v posledních 12 měsících, d. Na stabilním režimu ART, bez změn léků nebo úprav dávky, alespoň 4 týdny před vstupem do studie (den 1) a souhlasí s pokračováním ART po celou dobu studie.
2. Účastníci s důkazem chronické infekce HBV jsou způsobilí, pokud jsou splněny následující podmínky: a. virová nálož HBV je <2000 IU/ml b. zahájí nebo udržují antivirovou léčbu, pokud je to klinicky indikováno dle zkoušejícího. c. mají normální hodnoty transamináz, nebo, pokud jsou přítomny jaterní metastázy, abnormální transaminázy s výsledkem AST/ALT <3× ULN, které nelze přičíst infekci HBV.

3. Účastníci s anamnézou infekce HCV jsou způsobilí, pokud: Anamnéza infekce hepatitidou C je způsobilá, pokud je virová nálož HCV pod detekčním limitem v nepřítomnosti antivirové terapie během předchozích 4 týdnů a pokud mají normální hodnoty transamináz, nebo, pokud jsou přítomny jaterní metastázy, abnormální transaminázy s výsledkem AST/ALT <3× ULN, které nelze přičíst infekci HCV.

   6. Pacient se nezotavil (tj. na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí hodnotu) z nežádoucích účinků (AE) vyvolaných cytotoxickou terapií.

Poznámka: Pacienti s neuropatií stupně ≤ 2, alopecií stupně ≤ 2 nebo únavou stupně ≤ 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii.

7. Pacient se dostatečně nezotavil z AE nebo komplikací po jakékoli větší operaci před zahájením terapie.

8. Pacient má známou přecitlivělost na účinné látky nebo na jakékoli pomocné látky studijní intervence.

9. Důkaz aktivní nebo probíhající střevní obstrukce.

10. Má anamnézu (neinfekčního) intersticiálního plicního onemocnění (ILD)/pneumonitidy, která vyžadovala kortikosteroidy, má současné ILD/pneumonitidu, nebo pokud nelze vyloučit podezření na ILD/pneumonitidu zobrazovacími metodami při screeningu.

11. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně následujícího:

1. QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem >470 ms (průměr z trojnásobného stanovení).
2. Diagnostikovaný nebo podezření na syndrom dlouhého QT intervalu nebo známá rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
3. Anamnéza klinicky relevantních ventrikulárních arytmií, jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsade de Pointes.
4. Infarkt myokardu do 6 měsíců před screeningem.
5. Nekontrolovaná angina pectoris do 6 měsíců před screeningem.
6. Kongestivní srdeční selhání New York Heart Association třídy 2 až 4.
7. Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí (definovanou jako systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg) na základě průměru ≥ 3 měření TK na ≥ 2 sezeních.
8. Kompletní blokáda levého nebo pravého raménka Tawarova.

9. Pacienti s hladinami troponinu nad ULN při screeningu (jak definuje výrobce) a s jakýmikoli příznaky souvisejícími s IM. (Pro pacienty s elevovanými hladinami troponinu, ale bez příznaků IM, se doporučuje konzultace s kardiologem během screeningového období.)

   12. Pacient se aktuálně účastní a dostává studijní léčbu nebo se účastnil studie s experimentálním přípravkem a dostával studijní léčbu nebo používal experimentální zařízení do 4 týdnů před první dávkou léčby.

   13. Pacienti s důkazem krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace).

   14. Pacienti s aktuální břišní/pánevní píštělí.

   15. Pacient je považován za špatný zdravotní stav kvůli závažné, nekontrolované zdravotní poruše, nemalignímu systémovému onemocnění nebo aktivní infekci vyžadující systémovou terapii. Konkrétní příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na: aktivní, neinfekční pneumonitidu; nekontrolovanou ventrikulární arytmii; nekontrolovanou velkou epileptickou poruchu; nestabilní kompresi míchy; syndrom horní duté žíly; nebo jakékoli psychiatrické nebo poruchy zneužívání návykových látek, které by narušily spolupráci s požadavky studie (včetně získání informovaného souhlasu).

   16. Předchozí expozice jiným HER2 cíleným látkám nebo konjugátu protilátka-lék, který se skládá z derivátu exatekánu, což je inhibitor topoizomerázy I.

   17. Pacientka je těhotná nebo kojí nebo očekává početí dětí během předpokládané doby trvání studie, od screeningové návštěvy až do 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby, nebo je kojící žena.

   18. Živé vakcíny do 30 dnů před první dávkou studijní intervence a během podávání studijní intervence. Podávání inaktivovaných vakcín (tj. inaktivované vakcíny proti chřipce) je povoleno. Inaktivované RNA nebo nereplikující se virové vektorové vakcíny proti SARS-CoV-2 jsou povoleny, jak schválily místní/regionální zdravotnické úřady. Nové živé atenuované vakcíny proti SARS-CoV-2 nejsou povoleny.