Трастузумаб дерукстекан в сравнении со стандартной терапией при рецидивирующем раке яичников, прогрессирующем на фоне предшествующей терапии ингибиторами PARP (TROY)

Критерии включения:

• 1. Взрослые в возрасте ≥18 лет на день подписания информированного согласия. Соблюдайте местные нормативные требования, если законный возраст согласия на участие в исследовании >18 лет.

  2. Пациент подписал информированное согласие (ИС) и способен соблюдать требования протокола.

  3. Наличие экспрессии HER2 в соответствии с рекомендациями по оценке IHC рака желудка ASCO-CAP 2016 года (3+/2+/1+) по результатам локальных тестов.

  4. Наличие опухолевой ткани для трансляционных исследований: необходимо предоставить формалином фиксированный парафиновый блок (предпочтительно) или не менее 20 стекол (неокрашенные, свежесрезанные, последовательные срезы).

  5. Гистологически подтвержденный рецидивирующий высокодифференцированный серозный или высокодифференцированный эндометриоидный рак яичников, первичный перитонеальный рак и/или рак маточной трубы.

  6. Пациент с показателем статуса активности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

  7. Рентгенологически подтвержденное/задокументированное прогрессирование заболевания на фоне терапии ингибитором PARP в условиях поддерживающей терапии первой или второй линии. Примечание: Документация о прогрессировании заболевания должна быть в течение 180 дней после последней дозы PARPi. Допускаются хирургические спасательные вмешательства и/или локальные абляционные терапии.

  1. Клиническая польза от поддерживающей терапии PARPi до документально подтвержденного прогрессирования, определяемая как минимум 6 месяцев лечения без наблюдаемого прогрессирования заболевания.
  2. Прогрессирование на поддерживающей терапии ингибитором PARP первой линии: участникам допускается не более 1 дополнительной линии платиносодержащей химиотерапии до включения в исследование (примечание: интервал без лечения при повторном назначении платины должен быть > 6 месяцев с документально подтвержденным прогрессированием заболевания до включения в исследование).

  3. Прогрессирование на поддерживающей терапии ингибитором PARP второй линии: участникам не допускается какое-либо дополнительное системное противоопухолевое лечение до включения в исследование.

     8. Пациент с измеримым заболеванием согласно критериям RECIST 1.1.

     9. ФВЛЖ ≥50% в течение 28 дней до рандомизации.

     10. Пациент имеет адекватную функцию органов, определяемую следующим образом:

  a) Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1 500 клеток/мкл b) Тромбоциты ≥ 100 000 клеток/мкл c) Гемоглобин ≥ 9 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л d) Сывороточный креатинин ≤ 1,5× верхней границы нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта-Голта для пациентов с уровнем креатинина > 1,5× институциональной ВГН e) Общий билирубин ≤ 1,5× ВГН (≤ 2,0× ВГН у пациентов с известным синдромом Жильбера) или прямой билирубин ≤ 1× ВГН f) Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5× ВГН, если нет метастазов в печени, в противном случае они должны быть ≤ 5× ВГН g) Международное нормализованное отношение или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5× ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время ≤1,5× ВГН. Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, должны иметь ПВ или частичное тромбопластиновое время в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов.

  11. Пациент должен иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 72 часов до первой дозы исследуемого препарата, если он не обладает детородным потенциалом. Отсутствие детородного потенциала определяется следующим образом:

  1. Пациент в возрасте ≥ 45 лет и не имел менструаций > 1 года.
  2. Значение фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне при скрининговой оценке, если аменорея < 2 лет без гистерэктомии и овариэктомии.
  3. После гистерэктомии, после двусторонней овариэктомии или после перевязки маточных труб:
• Документированная гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия должна быть подтверждена медицинскими записями о фактической процедуре или подтверждена ультразвуковым исследованием, МРТ или КТ.
• Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями о фактической процедуре.
• Информация должна быть надлежащим образом зафиксирована в исходных документах центра.

  12. Пациентка детородного потенциала должна согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции со своими партнерами с момента получения согласия до 150 дней после последней дозы исследуемого лечения. Примечание: Воздержание приемлемо, если это установленный и предпочтительный метод контрацепции для пациентки (информация должна быть надлежащим образом зафиксирована в исходных документах центра). 13. Имеет протеинурию <2+. Если протеинурия ≥2+, 24-часовая моча должна демонстрировать <1 г белка за 24 часа.

Критерии исключения:

- 1. Первичное платинорезистентное заболевание, определяемое как прогрессирование заболевания во время первичной платиносодержащей химиотерапии, или платинорезистентное заболевание, определяемое как прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев после последнего введения платины во второй линии.

2. История дополнительного злокачественного новообразования в течение 3 лет до даты включения. Исключения составляют плоскоклеточный и базальноклеточный рак кожи и карцинома in situ шейки матки, или злокачественное новообразование, которое, по мнению исследователя, с согласия спонсора, считается излеченным с минимальным риском рецидива в течение 3 лет.

3. Пациент получал предыдущую противоопухолевую терапию (химиотерапию, таргетную терапию, гормональную терапию, лучевую терапию) в течение 21 дня или < 5 периодов полувыведения последней терапии до 1-го дня исследования, в зависимости от того, что короче.

Примечание: Период отмывки для лучевой терапии следующий: ≥ 4 недели для паллиативной стереотаксической лучевой терапии на грудную клетку и ≥2 недели для паллиативной стереотаксической лучевой терапии на другие анатомические области.

4. Пациент имеет известные неконтролируемые метастазы в центральной нервной системе, карциноматозный менингит или оба состояния.

Примечание: Пациенты с ранее леченными метастазами в головном мозге могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования заболевания по данным визуализации [с использованием идентичного метода визуализации для каждой оценки, либо МРТ, либо КТ] в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого лечения, и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), нет признаков новых или увеличивающихся метастазов в головном мозге, и они не использовали стероиды как минимум 7 дней до начала исследования. Карциноматозный менингит исключает участие пациента в исследовании независимо от клинической стабильности.

5. Активная и/или неконтролируемая инфекция. Применяются следующие исключения:

1. Участники с ВИЧ-инфекцией имеют право на участие, если соблюдены следующие условия: a. Количество CD4+ T-клеток ≥350 клеток/мм3 на момент скрининга, b. Вирусологическая супрессия, определяемая как подтвержденный уровень РНК ВИЧ ниже 50 или НОО (ниже предела обнаружения) на момент скрининга и в течение как минимум 12 недель до скрининга, c. Отсутствие оппортунистических инфекций или состояний, определяющих СПИД, в течение последних 12 месяцев, d. На стабильной схеме АРТ, без изменений препаратов или коррекции дозы, в течение как минимум 4 недель до включения в исследование (День 1) и согласие продолжать АРТ на протяжении всего исследования.
2. Участники с признаками хронической HBV-инфекции имеют право на участие, если соблюдены следующие условия: a. вирусная нагрузка HBV <2000 МЕ/мл b. начать или поддерживать противовирусное лечение, если это клинически показано по мнению исследователя. c. у них нормальные значения трансаминаз, или, если присутствуют метастазы в печени, аномальные трансаминазы с результатом АСТ/АЛТ <3× ВГН, которые не связаны с HBV-инфекцией.

3. Участники с историей HCV-инфекции имеют право на участие, если история инфекции гепатита C допустима, если вирусная нагрузка HCV ниже уровня обнаружения в отсутствие противовирусной терапии в течение предыдущих 4 недель и если они имеют нормальные значения трансаминаз, или, если присутствуют метастазы в печени, аномальные трансаминазы с результатом АСТ/АЛТ <3× ВГН, которые не связаны с HCV-инфекцией.

   6. Пациент не восстановился (т.е. до степени ≤ 1 или до исходного уровня) от нежелательных явлений (НЯ), вызванных цитотоксической терапией.

Примечание: Пациенты с нейропатией степени ≤ 2, алопецией степени ≤ 2 или усталостью степени ≤ 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.

7. Пациент не восстановился адекватно от НЯ или осложнений после любой крупной операции до начала терапии.

8. Пациент имеет известную гиперчувствительность к действующим веществам или к любым вспомогательным веществам исследуемого вмешательства. 9. Признаки активной или текущей кишечной непроходимости. 10. Имеет историю (неинфекционного) интерстициального заболевания легких (ИЗЛ)/пневмонита, потребовавшего кортикостероидов, имеет текущее ИЗЛ/пневмонит, или когда предполагаемое ИЗЛ/пневмонит не может быть исключено при визуализации во время скрининга.

11. Неконтролируемое или значительное сердечно-сосудистое заболевание, включая следующее:

1. Интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции, >470 мс (среднее из трех определений).
2. Диагностированный или подозреваемый синдром длинного QT или известный семейный анамнез синдрома длинного QT.
3. История клинически значимых желудочковых аритмий, таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или Torsade de Pointes.
4. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга.
5. Неконтролируемая стенокардия в течение 6 месяцев до скрининга.
6. Застойная сердечная недостаточность II–IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
7. Пациенты с неконтролируемой гипертензией (определяемой как систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.) на основе среднего значения ≥ 3 измерений АД на ≥ 2 сессиях.
8. Полная блокада левой или правой ножки пучка Гиса.

9. Пациенты с уровнем тропонина выше ВГН при скрининге (как определено производителем) и с любыми симптомами, связанными с ИМ. (Для пациентов с повышенным уровнем тропонина, но без симптомов ИМ, рекомендуется консультация кардиолога в течение скринингового периода).

   12. Пациент в настоящее время участвует и получает исследуемое лечение или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемое лечение или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы лечения.

   13. Пациенты с признаками геморрагического диатеза или значимой коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагуляции). 14. Пациенты с текущей абдоминальной/тазовой фистулой. 15. Пациент считается в плохом медицинском состоянии из-за серьезного, неконтролируемого медицинского расстройства, немалигненного системного заболевания или активной инфекции, требующей системной терапии. Конкретные примеры включают, но не ограничиваются: активный, неинфекционный пневмонит; неконтролируемая желудочковая аритмия; неконтролируемое серьезное судорожное расстройство; нестабильная компрессия спинного мозга; синдром верхней полой вены; или любые психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могли бы помешать сотрудничеству с требованиями исследования (включая получение информированного согласия).

   16. Предыдущее воздействие других HER2-таргетных агентов или конъюгата антитело-лекарство, состоящего из производного экзатекана, которое является ингибитором топоизомеразы I. 17. Пациентка беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия детей в течение предполагаемой продолжительности исследования, начиная с скринингового визита до 7 месяцев после последней дозы исследуемого лечения, или является кормящей женщиной.

   18. Живые вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства и во время получения исследуемого вмешательства. Введение инактивированных вакцин (например, инактивированной вакцины против гриппа) разрешено. Инактивированные РНК-вакцины или нереплицирующиеся вирусные векторные вакцины против SARS-CoV-2 разрешены, если одобрены местными/региональными органами здравоохранения. Новые живые аттенуированные вакцины против SARS-CoV-2 не разрешены.