Trastuzumab Deruxtecan par rapport au SOC dans le cancer de l'ovaire récurrent ayant progressé sous traitement antérieur par inhibiteur de PARP (TROY)

Critères d'inclusion :

• 1. Adultes âgés de ≥ 18 ans le jour de la signature du formulaire de consentement éclairé. Respecter les exigences réglementaires locales si l'âge légal du consentement pour la participation à l'essai est > 18 ans.

  2. Le patient a signé le consentement éclairé (ICF) et est capable de se conformer aux exigences du protocole.

  3. Présente une expression de HER2 selon les directives de notation IHC 2016 ASCO-CAP pour le cancer gastrique (3+/2+/1+) par des tests locaux.

  4. Disponibilité de tissu tumoral pour la recherche translationnelle : Un bloc tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) (préféré) ou au moins 20 lames (non colorées, fraîchement coupées, sections sériées) doivent être soumis.

  5. Cancer de l'ovaire séreux de haut grade ou endométrioïde de haut grade, péritonéal primaire et/ou de la trompe de Fallope, récurrent, confirmé histologiquement.

  6. Patient avec un score de statut fonctionnel de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

  7. Progression de la maladie confirmée/ documentée radiologiquement pendant un traitement par inhibiteur de PARP dans un cadre de maintenance de première ou deuxième ligne. Note : La documentation de la progression de la maladie doit être dans les 180 jours suivant la dernière dose de PARPi prise. Une intervention chirurgicale de sauvetage et/ou des thérapies ablatives focales sont autorisées.

  1. A bénéficié cliniquement d'une maintenance par PARPi avant la progression documentée, définie par au moins 6 mois de durée de traitement sans maladie progressive observée.
  2. Progression sous inhibiteur de PARP en maintenance de première ligne : Les participants sont autorisés à un maximum d'1 ligne supplémentaire de chimiothérapie à base de platine avant l'entrée dans l'étude (note : l'intervalle sans traitement lors d'une nouvelle exposition au platine doit être > 6 mois, avec une progression de la maladie documentée avant l'entrée dans l'étude.

  3. Progression sous inhibiteur de PARP en maintenance de deuxième ligne : Les participants ne sont autorisés à aucun traitement anticancéreux systémique supplémentaire avant l'entrée dans l'étude.

     8. Patient avec une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1.

     9. FEVG ≥ 50 % dans les 28 jours avant la randomisation.

     10. Le patient a une fonction organique adéquate, définie comme suit :

  a) Numération absolue des neutrophiles ≥ 1 500 cellules/μL b) Plaquettes ≥ 100 000 cellules/μL c) Hémoglobine ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L d) Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (ULN) ou clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault pour les patients avec des niveaux de créatinine > 1,5 × ULN institutionnelle e) Bilirubine totale ≤ 1,5 × ULN (≤ 2,0 × ULN chez les patients avec un syndrome de Gilbert connu) ou bilirubine directe ≤ 1 × ULN f) Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × ULN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5 × ULN g) Rapport international normalisé ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × ULN et temps de thromboplastine partielle activée ≤ 1,5 × ULN. Les patients recevant un traitement anticoagulant doivent avoir un PT ou un temps de thromboplastine partielle dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

  11. Le patient doit avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la première dose du médicament de l'étude, sauf s'il n'est pas en âge de procréer. Le non-âge de procréer est défini comme suit :

  1. Le patient est âgé de ≥ 45 ans et n'a pas eu de règles depuis > 1 an.
  2. Une valeur d'hormone folliculo-stimulante dans la plage post-ménopausique lors de l'évaluation de dépistage si aménorrhée depuis < 2 ans sans hystérectomie et ovariectomie.
  3. Post-hystérectomie, post-ovariectomie bilatérale, ou post-ligature des trompes :
• Une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale documentée doit être confirmée par les dossiers médicaux de l'intervention réelle ou confirmée par une échographie, une IRM, ou un scanner.
• Une ligature des trompes doit être confirmée par les dossiers médicaux de l'intervention réelle.
• Les informations doivent être correctement saisies dans les documents sources du site.
• Le patient en âge de procréer doit accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace avec ses partenaires à partir du moment du consentement jusqu'à 150 jours après la dernière dose du traitement de l'étude. Note : L'abstinence est acceptable si c'est la contraception établie et préférée du patient (Les informations doivent être correctement saisies dans les documents sources du site) 13. Présente une protéinurie < 2+. Si la protéinurie est ≥ 2+, l'urine de 24 heures doit démontrer < 1 g de protéines en 24 heures.

Critères d'exclusion :

- 1. Maladie primaire réfractaire au platine définie comme une progression de la maladie pendant une chimiothérapie primaire à base de platine ou maladie résistante au platine définie comme une progression de la maladie dans les 6 mois suivant la dernière administration de platine dans le cadre de deuxième ligne.

2. Antécédent de malignité supplémentaire dans les 3 ans précédant la date d'inclusion. Les exceptions sont les carcinomes épidermoïdes et basocellulaires de la peau et le carcinome in situ du col de l'utérus, ou une malignité qui, de l'avis de l'investigateur, avec l'accord du promoteur, est considérée comme guérie avec un risque minimal de récidive dans les 3 ans.

3. Le patient a reçu un traitement anticancéreux antérieur (chimiothérapie, thérapies ciblées, hormonothérapie, radiothérapie) dans les 21 jours ou < 5 fois la demi-vie du traitement le plus récent avant le jour 1 de l'étude, selon la période la plus courte.

Note : La période de washout pour la radiothérapie est la suivante : ≥ 4 semaines pour la radiothérapie stéréotaxique palliative au thorax et ≥ 2 semaines pour la radiothérapie stéréotaxique palliative dans d'autres zones anatomiques.

4. Le patient a des métastases du système nerveux central non contrôlées connues, une méningite carcinomateuse, ou les deux.

Note : Les patients avec des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'elles soient stables (sans preuve de progression de la maladie par imagerie [en utilisant la modalité d'imagerie identique pour chaque évaluation, soit IRM ou scanner] pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement de l'étude et que tout symptôme neurologique soit revenu au niveau de base), n'aient pas de preuve de nouvelles métastases cérébrales ou d'agrandissement, et n'aient pas utilisé de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement de l'étude. La méningite carcinomateuse exclut un patient de la participation à l'étude quelle que soit la stabilité clinique.

5. Infection active et/ou non contrôlée. Les exceptions suivantes s'appliquent :

1. Les participants avec une infection par le VIH sont éligibles si les conditions suivantes sont remplies : a. Numération des lymphocytes T CD4+ ≥ 350 cellules/mm³ au moment du dépistage, b. Suppression virologique définie comme un niveau d'ARN du VIH confirmé inférieur à 50 ou LLOQ (en dessous de la limite de détection) au moment du dépistage et pendant au moins 12 semaines avant le dépistage, c. Aucune infection opportuniste ou condition définissant le SIDA dans les 12 derniers mois, d. Sous régime ART stable, sans changements de médicaments ou modification de dose, pendant au moins 4 semaines avant l'entrée dans l'essai (jour 1) et accepte de continuer l'ART tout au long de l'essai.
2. Les participants avec des preuves d'infection chronique par le VHB sont éligibles si les conditions suivantes sont remplies : a. la charge virale du VHB est < 2 000 UI/mL b. commencer ou maintenir un traitement antiviral, si cliniquement indiqué selon l'investigateur. c. ils ont des valeurs de transaminases normales, ou, si des métastases hépatiques sont présentes, des transaminases anormales avec un résultat d'AST/ALT < 3 × ULN, qui ne sont pas attribuables à l'infection par le VHB.

3. Les participants avec des antécédents d'infection par le VHC sont éligibles si les antécédents d'infection par l'hépatite C sont éligibles si la charge virale du VHC est en dessous du niveau de détection en l'absence de traitement antiviral pendant les 4 semaines précédentes et s'ils ont des valeurs de transaminases normales, ou, si des métastases hépatiques sont présentes, des transaminases anormales avec un résultat d'AST/ALT < 3 × ULN, qui ne sont pas attribuables à l'infection par le VHC.

   6. Le patient ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire, jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de base) des événements indésirables (EI) induits par la thérapie cytotoxique.

Note : Les patients avec une neuropathie de grade ≤ 2, une alopécie de grade ≤ 2, ou une fatigue de grade ≤ 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.

7. Le patient ne s'est pas suffisamment rétabli des EI ou des complications de toute chirurgie majeure avant le début du traitement.

8. Le patient a une hypersensibilité connue aux substances actives ou à tout excipient de l'intervention de l'étude 9. Preuve d'une obstruction intestinale active ou en cours 10. A des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (ILD)/pneumonite (non infectieuse) ayant nécessité des corticostéroïdes, a une ILD/pneumonite actuelle, ou lorsqu'une ILD/pneumonite suspectée ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage.

11. Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou significative, incluant les éléments suivants :

1. Intervalle QT corrigé avec la formule de Fridericia > 470 ms (moyenne de trois déterminations).
2. Syndrome du QT long diagnostiqué ou suspecté ou antécédent familial connu de syndrome du QT long.
3. Antécédent d'arythmies ventriculaires cliniquement pertinentes, telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, ou Torsade de Pointes.
4. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage.
5. Angine de poitrine non contrôlée dans les 6 mois précédant le dépistage.
6. Insuffisance cardiaque congestive de classe 2 à 4 de la New York Heart Association.
7. Patients avec hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) basée sur une moyenne de ≥ 3 lectures de PA sur ≥ 2 sessions.
8. Bloc de branche complet gauche ou droit.

9. Patients avec des niveaux de troponine au-dessus de l'ULN au dépistage (telle que définie par le fabricant), et avec tout symptôme lié à un IM. (Pour les patients avec des niveaux de troponine élevés mais sans symptômes d'IM, une consultation cardiologique pendant la période de dépistage est recommandée.)

   12. Le patient participe actuellement et reçoit un traitement de l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement de l'étude ou utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de traitement.

   13. Patients avec des preuves de diathèse hémorragique ou coagulopathie significative (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique) 14. Patients avec une fistule abdominale/pelvienne actuelle. 15. Le patient est considéré en mauvais état médical en raison d'un trouble médical sérieux et non contrôlé, d'une maladie systémique non maligne, ou d'une infection active nécessitant une thérapie systémique. Des exemples spécifiques incluent, mais ne sont pas limités à, une pneumonite active non infectieuse ; une arythmie ventriculaire non contrôlée ; un trouble épileptique majeur non contrôlé ; une compression médullaire instable ; un syndrome de la veine cave supérieure ; ou tout trouble psychiatrique ou d'abus de substances qui interférerait avec la coopération aux exigences de l'étude (y compris l'obtention du consentement éclairé).

   16. Exposition antérieure à d'autres agents ciblant HER2 ou à un conjugué anticorps-médicament consistant en un dérivé d'exatécan qui est un inhibiteur de la topoisomérase I 17. Le patient est enceinte ou allaite ou prévoit de concevoir des enfants dans la durée projetée de l'étude, à partir de la visite de dépistage jusqu'à 7 mois après la dernière dose du traitement de l'étude, ou est une femme qui allaite.

   18. Vaccins vivants dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude et pendant la réception de l'intervention de l'étude. L'administration de vaccins inactivés (c'est-à-dire le vaccin contre la grippe inactivé) est permise. Les vaccins à ARN inactivé ou à base de vecteur viral non réplicant contre le SRAS-CoV-2 sont autorisés, tels qu'approuvés par les autorités sanitaires locales/régionales. Les nouveaux vaccins vivants atténués contre le SRAS-CoV-2 ne sont pas permis.