Trastuzumab Deruxtecan frente al tratamiento estándar en cáncer de ovario recurrente que progresó tras terapia previa con inhibidores de PARP (TROY)

Criterios de inclusión:

• 1. Adultos de ≥18 años de edad el día de la firma del Formulario de Consentimiento Informado. Siga los requisitos regulatorios locales si la edad legal de consentimiento para la participación en el ensayo es >18 años.

  2. El paciente ha firmado el Consentimiento Informado (ICF) y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.

  3. Tiene expresión de HER2 según las pautas de puntuación IHC de cáncer gástrico ASCO-CAP 2016 (3+/2+/1+) mediante pruebas locales.

  4. Disponibilidad de tejido tumoral para investigación traslacional: Se debe enviar un bloque tumoral fijado en formol e incluido en parafina (FFPE) (preferido) o al menos 20 portaobjetos (sin teñir, recién cortados, secciones seriadas).

  5. Cáncer de ovario seroso de alto grado o endometrioide de alto grado, peritoneal primario y/o de las trompas de Falopio confirmado histológicamente que sea recurrente.

  6. Paciente con una puntuación de estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

  7. Progresión de la enfermedad confirmada/documentada radiológicamente durante la terapia con inhibidor de PARP en el entorno de mantenimiento de primera o segunda línea Nota: La documentación de la progresión de la enfermedad debe estar dentro de los 180 días posteriores a la última dosis de PARPi tomada. Se permiten intervenciones quirúrgicas de rescate y/o terapias ablativas focales.

  1. Beneficio clínico del mantenimiento con PARPi antes de la progresión documentada, definido por al menos 6 meses de duración del tratamiento sin observarse enfermedad progresiva.
  2. Progresión en el mantenimiento con inhibidor de PARP de primera línea: Se permite a los participantes un máximo de 1 línea adicional de quimioterapia basada en platino antes de la entrada al estudio (nota: el intervalo libre de tratamiento en el nuevo desafío con platino debe ser > 6 meses, con progresión de la enfermedad documentada antes de la entrada al estudio).

  3. Progresión en el mantenimiento con inhibidor de PARP de segunda línea: No se permite a los participantes ningún tratamiento anticanceroso sistémico adicional antes de la entrada al estudio.

     8. Paciente con enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1.

     9. FEVI ≥50% dentro de los 28 días antes de la aleatorización.

     10. El paciente tiene una función orgánica adecuada, definida de la siguiente manera:

  a) Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500 células/μL b) Plaquetas ≥ 100.000 células/μL c) Hemoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L d) Creatinina sérica ≤ 1,5× límite superior normal (ULN) o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 mL/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault para pacientes con niveles de creatinina > 1,5× ULN institucional e) Bilirrubina total ≤ 1,5× ULN (≤ 2,0× ULN en pacientes con síndrome de Gilbert conocido) o bilirrubina directa ≤ 1× ULN f) Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5× ULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5× ULN g) Relación normalizada internacional o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5× ULN y tiempo de tromboplastina parcial activada ≤1,5× ULN. Los pacientes que reciben terapia anticoagulante deben tener un PT o tromboplastina parcial dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.

  11. El paciente debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio, a menos que no tenga potencial de procreación. El no potencial de procreación se define de la siguiente manera:

  1. El paciente tiene ≥ 45 años de edad y no ha tenido menstruaciones durante > 1 año.
  2. Un valor de hormona folículo-estimulante en el rango posmenopáusico en la evaluación de cribado si está amenorreica durante < 2 años sin histerectomía y ooforectomía.
  3. Pos-histerectomía, pos-ooforectomía bilateral o pos-ligadura de trompas:
• La histerectomía documentada o la ooforectomía bilateral deben confirmarse con registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía, resonancia magnética o tomografía computarizada.
• La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real.
• La información debe capturarse adecuadamente dentro de los documentos fuente del sitio. 12. El paciente con potencial de procreación debe aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo con sus parejas desde el momento del consentimiento hasta 150 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el anticonceptivo establecido y preferido para el paciente (la información debe capturarse adecuadamente dentro de los documentos fuente del sitio) 13. Tiene proteinuria <2+. Si la proteinuria es ≥2+, la orina de 24 horas debe demostrar <1 g de proteína en 24 horas.

Criterios de exclusión:

- 1. Enfermedad primaria refractaria al platino definida como progresión de la enfermedad durante la quimioterapia primaria basada en platino o enfermedad resistente al platino definida como progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la última administración de platino en el entorno de segunda línea.

2. Antecedentes de malignidad adicional dentro de los 3 años anteriores a la fecha de inscripción. Las excepciones son carcinomas de células escamosas y basales de la piel y carcinoma in situ del cuello uterino, o malignidad que, en opinión del Investigador, con la conformidad del Patrocinador, se considera curada con riesgo mínimo de recurrencia dentro de los 3 años.

3. El paciente ha recibido terapia anticancerosa previa (quimioterapia, terapias dirigidas, terapia hormonal, radioterapia) dentro de los 21 días o < 5 veces la vida media de la terapia más reciente antes del Día 1 del Estudio, lo que sea más corto.

Nota: El período de lavado para la radioterapia es el siguiente: ≥ 4 semanas para radiación estereotáctica paliativa en el tórax y ≥2 semanas para radioterapia estereotáctica paliativa en otras áreas anatómicas.

4. El paciente tiene metástasis conocidas no controladas del sistema nervioso central, meningitis carcinomatosa o ambas.

Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión de la enfermedad por imágenes [usando la misma modalidad de imagen para cada evaluación, ya sea resonancia magnética o tomografía computarizada] durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y cualquier síntoma neurológico haya vuelto a la línea base), no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en crecimiento, y no hayan usado esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento del estudio. La meningitis carcinomatosa impide la participación del paciente en el estudio independientemente de la estabilidad clínica.

5. Infección activa y/o no controlada. Se aplican las siguientes excepciones:

1. Los participantes con infección por VIH son elegibles si se cumplen las siguientes condiciones: a. Recuento de células T CD4+ ≥350 células/mm3 en el momento del cribado, b. Supresión virológica definida como nivel de ARN del VIH confirmado por debajo de 50 o el LLOQ (por debajo del límite de detección) en el momento del cribado y durante al menos 12 semanas antes del cribado, c. Sin infecciones oportunistas o condiciones definitorias de SIDA en los últimos 12 meses, d. En régimen de TAR estable, sin cambios en los medicamentos o modificación de la dosis, durante al menos 4 semanas antes de la entrada al ensayo (Día 1) y aceptan continuar con el TAR a lo largo del ensayo.
2. Los participantes con evidencia de infección crónica por VHB son elegibles si se cumplen las siguientes condiciones: a. la carga viral del VHB es <2000 UI/mL b. iniciar o mantener tratamiento antiviral, si está clínicamente indicado según el investigador. c. tienen valores normales de transaminasas, o, si hay metástasis hepáticas, transaminasas anormales con un resultado de AST/ALT <3 × ULN, que no sean atribuibles a la infección por VHB.

3. Los participantes con antecedentes de infección por VHC son elegibles si los antecedentes de infección por hepatitis C son elegibles si la carga viral del VHC está por debajo del nivel de detección en ausencia de terapia antiviral durante las 4 semanas anteriores y si tienen valores normales de transaminasas, o, si hay metástasis hepáticas, transaminasas anormales con un resultado de AST/ALT <3 × ULN, que no sean atribuibles a la infección por VHC.

   6. El paciente no se ha recuperado (es decir, a Grado ≤ 1 o a la línea base) de eventos adversos (EA) inducidos por terapia citotóxica.

Nota: Los pacientes con neuropatía de Grado ≤ 2, alopecia de Grado ≤ 2 o fatiga de Grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.

7. El paciente no se ha recuperado adecuadamente de los EA o complicaciones de cualquier cirugía mayor antes de iniciar la terapia.

8. El paciente tiene una hipersensibilidad conocida a las sustancias activas o a cualquier excipiente de la intervención del estudio 9. Evidencia de obstrucción intestinal activa o en curso 10. Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis (no infecciosa) que requirió corticosteroides, tiene EPI/neumonitis actual, o donde no se puede descartar EPI/neumonitis sospechosa por imágenes en el cribado.

11. Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, incluyendo lo siguiente:

1. Intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia >470 ms (promedio de determinaciones triplicadas).
2. Síndrome de QT largo diagnosticado o sospechado o antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT largo.
3. Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente relevantes, como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsade de Pointes.
4. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al cribado.
5. Angina de pecho no controlada dentro de los 6 meses anteriores al cribado.
6. Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 2 a 4 de la New York Heart Association.
7. Pacientes con hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg) basada en un promedio de ≥ 3 lecturas de PA en ≥ 2 sesiones.
8. Bloqueo completo de rama izquierda o derecha.

9. Pacientes con niveles de troponina por encima de ULN en el cribado (según lo definido por el fabricante), y con cualquier síntoma relacionado con IM. (Para pacientes con niveles elevados de troponina pero sin síntomas de IM, se recomienda una consulta de cardiología durante el período de cribado).

   12. El paciente está participando actualmente y recibiendo tratamiento del estudio o ha participado en un estudio de un agente de investigación y recibió tratamiento del estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.

   13. Pacientes con evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica) 14. Pacientes con fístula abdominal/pélvica actual. 15. El paciente se considera en mal estado médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa que requiera terapia sistémica. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, neumonitis no infecciosa activa; arritmia ventricular no controlada; trastorno convulsivo mayor no controlado; compresión medular inestable; síndrome de la vena cava superior; o cualquier trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias que interferiría con la cooperación con los requisitos del estudio (incluyendo la obtención del consentimiento informado).

   16. Exposición previa a otros agentes dirigidos a HER2 o conjugado anticuerpo-fármaco que consiste en un derivado de exatecano que es un inhibidor de la topoisomerasa I 17. El paciente está embarazada o amamantando o espera concebir hijos dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de cribado hasta 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio, o mujer lactante.

   18. Vacunas vivas dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio y mientras recibe la intervención del estudio. Se permite la administración de vacunas inactivadas (es decir, vacuna contra la influenza inactivada). Se permiten vacunas de ARN inactivado o basadas en vectores virales no replicantes contra el SARS-CoV-2, según lo aprobado por las Autoridades Sanitarias locales/regionales. No se permiten vacunas novedosas vivas atenuadas contra el SARS-CoV-2.