Lumateperonen neuropiirimekanismit ja teho masennuksen hoidossa apulääkkeenä potilailla, joilla on masennusoireyhtymä ja varhaisen elämän väkivaltakokemus (ITI-ELA-MDD)

Ottamiskriteerit:

1. Antaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ennen minkään tutkimukseen erityisen menettelyn aloittamista.

   HUOMIO: Potilaat, jotka eivät kykene antamaan tietoon perustuvaa suostumusta itsenäisesti, eivät ole kelvollisia osallistumaan tähän tutkimukseen.

2. Mies tai nainen, 21–70-vuotias (ikärajat mukaan lukien);
3. Täyttää DSM-5-TR-kriteerit masennuksesta ilman psykoottisia oireita, kuten koulutetun arvioijan vahvistaa muokatulla DSM-5:lle tarkoitetulla rakennetulla kliinisellä haastattelulla (DIAMOND);
4. MADRS-kokonaispistemäärä ≥ 22 seulonnassa (Käynti 1) ja perustietokartoituksessa (Käynti 2);

5. Vahvistaa vähintään yhden fyysisen tai seksuaalisen hyväksikäytön ennen 16 ikävuotta haastatteluun perustuvassa traumojen arvioinnissa.

   Monissa tutkimuksissa varhaislapsuuden traumoina pidetään tapahtumia ennen 18 ikävuotta. Tässä määrittelemme varhaislapsuuden hyväksikäytön alle 16-vuotiaana, ei 18-vuotiaana, jotta varhaislapsuus ja aikuisuus erottuisivat selkeämmin. Vaikka toinen vaihtoehto olisi rajoittaa vielä tarkemmin (esim. trauman ikä < 10), toteutettavuuden (esim. rekrytoinnin helpottaminen) ja yleistettävyyden (esim. tulokset koskevat laajemmin masennusta ja varhaislapsuuden traumoja kuin vain varhaislapsuuden traumoja) vuoksi päätimme fyysisestä tai seksuaalisesta hyväksikäytöstä ennen 16 ikävuotta.

   Fyysisen tai seksuaalisen hyväksikäytön keskittymiselle on kaksi pääsyytä. Ensinnäkin fyysisen ja seksuaalisen hyväksikäytön määritelmä voidaan helpommin operatiivisesti kuvata tapahtuman käyttäytymiskuvauksen kautta (esim. onko kukaan lyönyt sinua nyrkillä, onko kukaan lyönyt sinua esineellä jne.), mahdollistaen tarkemman arvioinnin ja havaitsemisen. Toiseksi hyväksikäyttötraumojen jälkeen on vahvasti kohonnut mielialahäiriöiden riski verrattuna ei-hyväksikäyttötraumoihin. Näin ollen on suurempi kliininen tarve määrittää lisähoitoja niille, jotka kokevat hyväksikäyttötraumoja.

6. Osallistujien on oltava hoidettu samalla masennuslääkeannoksella vähintään 6 viikkoa, alle 50 %:n paranemisen kanssa, ja heidän on sitouduttava pysymään samalla vakaalla annossuunnitelmalla seulontajakson ja koko tutkimuksen ajan vähintään ATRQ:n minimivaatimusten mukaisella annoksella. Vakaan ja jatkuvan masennuslääkehoidon on oltava dokumentoitu osallistujan psykiatrin, farmaseutin, perusterveydenhuollon lääkärin tai muun pätevän terveydenhuollon ammattilaisen todistuksella.
7. Lisääntymiskykyiset naiset sitoutuvat käyttämään vähintään hyväksyttävää ehkäisyä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen hormonaaliseen ehkäisyyn, kohdunkaulaan asennettavaan laitteeseen, vasektomisoituun kumppaniin, molempiin munatorviin kohdistuvaan okluusioon, kondomiin spermatisidin kanssa tai ilman, kuppiin spermatisidin kanssa, kalvoon spermatisidin kanssa, sieniin spermatisidin kanssa tai kaksoisesteisiin menetelmiin) tietoon perustuvan suostumuksen antamisesta aina seurantajakson loppuun asti. HUOMIO: Ei-lisääntymiskykyiset naiset (määritelty joko pysyvästi sterilisoituina tai menopaussin läpikäyneinä naisina [määritelty vähintään vuodeksi ilman kuukautisia ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä selitystä]) ovat vapautettuja ehkäisyvaatimuksesta.
8. Kyky noudattaa tutkimusohjeita ja todennäköisyys suorittaa kaikki vaaditut käynnit.

Poisottokriteerit:

1. Potilaalla on nykyinen ensisijainen DSM-5-TR-psykiatrinen diagnoosi muu kuin masennus. Näitä ovat: PTSD, OCD, kaksisuuntainen mielialahäiriö, skitsofrenia, skitsoaffektiivinen häiriö tai muu psykoottinen häiriö. Kehitysvamma, dementia tai muu kognitiivinen häiriö. Kohtalainen tai vaikea päihderiippuvuus (nikotiinia lukuun ottamatta).
2. Tutkijan mielestä potilaalla on merkittävä itsemurhariski tutkimukseen osallistumisen aikana tai

2a. Seulonnassa (Käynti 1) potilas saa "kyllä"-arvon C-SSRS:n itsetuhoisuuden osion kohdissa 4 tai 5 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa; tai

2b. Seulonnassa (Käynti 1) potilaalla on itsemurhayritys(-yrityksiä) 1 vuoden sisällä ennen seulontaa (Käynti 1); tai

2c. Perustietokartoituksessa/satunnaistamisessa (Käynti 2) potilas saa "kyllä"-arvon C-SSRS:n itsetuhoisuuden osion kohdissa 4 tai 5 seulontakäynnin jälkeen; tai

2d. Seulonnassa (Käynti 1) tai perustietokartoituksessa (Käynti 2) pistemäärä ≥ 4 MADRS:n kohdassa 10 (itsetuhoiset ajatukset), jonka arvioija on hoitanut; tai

2e. Pidetään välittömänä vaarana itselleen tai muille.

3. MRI-vastaväitteet: Historia sirpaleista tai muusta metalli- tai elektronisesta implantista kehossa (kuten sydämentahdistin, aneurysmin leikkaus, rautapitoiset kirurgiset laitteet, metalliset tatuoinnit päässä jne.). Potilas on saanut sähköhoitoa (ECT), vagushermoston stimulaatiota tai toistuvaa transkraniaalista magneettistimulaatiota viimeisen 1 vuoden aikana;

4. Potilaalla on tunnettu yliherkkyys tai intoleranssi lumateperonille tai mihin tahansa apuaineista;

5. Hoito pitkävaikutteisella/ruiskeena annettavalla antipsykootilla 1 jakson sisällä ennen seulontaa (Käynti 1);

6. Seuraavat aineet on suljettu pois ja ne on lopetettava seulonnassa (Käynti 1):

6a. Mikä tahansa kohtalainen tai vahva sytohromi P450 3A4:n estäjä (CYP3A4) tai mikä tahansa CYP3A4:n induktori 6b. Keskeiset opioidagonistit/antagonistit, mukaan lukien tramadoli 6c. Keskeiset opioidagonistit/antagonistit, mukaan lukien tramadoli 6d. Ravintolisät ja lääkinnälliset ruoat, ellei sponsori tai sen edustaja hyväksy. Päivittäinen monivitamiinien käyttö on sallittu.

7. Monoamiinioksidaasin estäjät 14 päivän sisällä ennen perustietokartoitusta/satunnaistamista (Käynti 2);

8. Muut tunnetusti psykotrooppisia ominaisuuksia omaavat lääkkeet tai mikä tahansa ei-psykotrooppinen lääke, jolla on tunnettu tai mahdollisesti merkittävä keskushermostovaikutus.

9. Potilas aikoo aloittaa psykoterapian tai muuttaa olemassa olevaa psykoterapiaa tutkimuksen aikana (potilaat, jotka osallistuvat vakaan psykoterapian tai psykoterapian osana hoitoaan, saavat osallistua);

10. Potilas on osallistunut aiempaan kliiniseen lumateperon-tutkimukseen tai on altistunut mille tahansa tutkittavalle tuotteelle 6 kuukauden sisällä perustietokäynnistä tai osallistunut > 2 kliiniseen tutkimukseen tutkittavasta tuotteesta, jolla on keskushermostoindikaatio.

11. Potilas on raskaana tai imettää. Lisääntymiskykyisten naispotilaiden on oltava negatiivinen seerumin raskaus testi seulonnassa (Käynti 1). Päivänä 1 (Perustietokartoitus/Käynti 2) lisääntymiskykyisten naispotilaiden on oltava negatiivinen virtsan raskaus testi ennen tutkimuslääkkeen antamista;

12. Potilaalla on positiivinen testi alkoholille tai väärinkäytettyjen huumeiden (esim. amfetamiinit, barbituraatit, bentsodiatsepiinit, kannabinoidit, kokaiini, metadoni tai opioidit/opiaatit) osalta seulonnassa (Käynti 1).

13. Potilaalla on poikkeavia laboratorioarvoja tai kliinisiä löydöksiä seulonnassa (Käynti 1), mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

13a. Alaniamiinitransferaasi (ALT) ja/tai aspartaattiamiinitransferaasi (AST) > 2 × yläraja (ULN) 13b. Kokonaisbilirubiini > 1.0 × ULN 13c. Hemoglobiini < 8 g/dL (80 g/L) naisilla ja < 9 g/dL (90 g/L) miehillä 13d. Absoluuttinen neutrofiililukumäärä (ANC) < 1200 solua/μL (1.2 × 109 solua/L); 13e. Kilpirauhasen stimuloiva hormoni (TSH) normaalin viitearvoalueen ulkopuolella JA vapaa T3 tai vapaa T4 viitearvoalueen ulkopuolella. Vapaa T3 ja vapaa T4 arvioidaan vain, jos TSH on viitearvoalueen ulkopuolella; 13f. Huonosti hallittu diabetes, määritelty glykosyloitu hemoglobiini (HbA1c) >7.5%, standardihoidosta huolimatta [> 58 mmol/mol]; 13g. Positiivinen testi hepatiitti B pintaa vastaavalle antigeenille ja/tai hepatiitti B ydin vasta-aine immunoglobuliini M:lle seulonnassa; positiivinen hepatiitti C vasta-aine seulonnassa (Käynti 1), paitsi potilaalle, jonka refleksi HCV RNA testi on negatiivinen; 13h. Mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä poikkeava laboratoriotulos seulonnassa (Käynti 1).

14. EKG-poikkeavuudet, joissa potilaalla on korjattu QT-väli Friderician kaavalla (QTcF) > 450 ms miehillä tai > 470 ms naisilla ja/tai syke < 50 lyöntiä/minuutti, tai merkkejä kliinisesti merkittävistä haarakatoista seulonnassa (Käynti 1).

15. Potilaalla on jokin seuraavista tiloista:

Sydän: hallitsematon angina, tai historia sydäninfarktista 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa, tai historia kliinisesti merkittävästä sydämen rytmihäiriöstä mukaan lukien antipsykoottilääkkeiden aiheuttama pidentynyt korjattu QT-väli, tai mikä tahansa muu sydämen sairaus;

Pahanlaatuiset kasvaimet: Mikä tahansa syövän diagnoosi (paitsi basalikarsinooma tai levyepiteelikarsinooma iho), ellei ole remissiossa vähintään 5 vuotta;

Ruoansulatuskanava: historia mahalaukun ohitusleikkauksesta tai mikä tahansa muu tila, joka johtaa imeytymishäiriöön;

Endokriininen: ala- tai ylikilpirauhasen toiminta, ellei hoidettu ja vakaa ilman lääkemuutoksia vähintään kolme kuukautta ennen seulontaa, diabetes, ellei pidetä vakaana ilman hoidon muutoksia vähintään kolme kuukautta ennen seulontaa;

Maksa: Hepatiitti B tai Hepatiitti C; kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C);

Keuhkot: historia diagnosoidusta ja hoidattomasta obstruktiivisesta uniapneasta;

Neurologinen: historia epilepsiasta, kohtauksesta tai kouristuksesta, tai EEG kliinisesti merkittävine poikkeavuuksineen, delirium, dementia, amnestinen tai keskusuniapnea, tai merkittävä aivovamma, tai muu kognitiivinen häiriö; Historia liikehäiriöistä.

Infektiot: Historia HI-viruksen (HIV) infektiosta.

Huomio: Mikä tahansa muu lääketieteellinen tila, tai lääketieteelliset tilat, jotka ovat vakaita hoidon kanssa (esim. verenpaine, korkea kolesteroli tai kilpirauhasen poikkeavuudet) ovat sallittuja, kunhan tila on ollut vakaa vähintään 3 kuukautta ennen seulontaa (Käynti 1); näiden tilojen hoidot on dokumentoitu, pidetty vakaina ja odotetaan pysyvän muuttumattomina tutkimuksen aikana; ja tutkijan mielestä tila ei vaikuta turvalliseen osallistumiseen tutkimukseen tai oleellisiin tutkimustuloksiin.

16. Tutkija katsoo potilaan sopimattomaksi tutkimukseen;

17. Potilas on koditon;

18. Potilas ei puhu englantia;