Neurocircuitry-mechanismen en werkzaamheid van Lumateperone als aanvullende therapie voor depressieve stoornis en voorgeschiedenis van vroege levensmishandeling (ITI-ELA-MDD)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekken vóór de start van enige studie-specifieke procedures.

   OPMERKING: Patiënten die niet zelfstandig geïnformeerde toestemming kunnen verlenen, komen niet in aanmerking voor deelname aan deze studie.

2. Man of vrouw, tussen de 21 en 70 jaar oud, inclusief;
3. Voldoet aan de criteria van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition, Text Revision (DSM-5-TR) voor Major Depressive Disorder (MDD) zonder psychotische symptomen, zoals bevestigd door een getrainde beoordelaar met behulp van het aangepaste Structured Clinical Interview (DIAMOND) voor DSM-5,
4. MADRS-totale score ≥ 22 bij Screening (Bezoek 1) en Baseline (Bezoek 2)

5. Bevestig ≥1 fysieke of seksuele aanval vóór de leeftijd van 16 jaar op het interview-gebaseerde trauma-onderzoek.

   Veel studies verwijzen naar vroeg trauma als vóór de leeftijd van 18 jaar. Hier definiëren we vroeg geweld als jonger dan 16, in plaats van 18, om een duidelijkere scheiding tussen de vroege levensfase en volwassenheid te waarborgen. Hoewel een andere optie zou kunnen zijn om nog verder te beperken (bijv. leeftijd van trauma < 10), hebben we omwille van haalbaarheid (bijv. het faciliteren van rekrutering) en generaliseerbaarheid (bijv. resultaten die zich uitstrekken tot MDD en vroeg trauma in bredere zin dan alleen vroegkinderlijk trauma) gekozen voor fysieke of seksuele aanval vóór de leeftijd van 16 jaar.

   Wat betreft de focus op fysieke of seksuele aanval, zijn er twee hoofdredenen. Ten eerste kan de definitie van fysieke en seksuele aanval gemakkelijker worden geoperationaliseerd door een gedragsmatige beschrijving van een gebeurtenis (bijv. heeft iemand je met een vuist geslagen, heeft iemand je met een voorwerp geslagen, enz.), wat een nauwkeurigere beoordeling en detectie mogelijk maakt. Ten tweede is er een robuust verhoogd risico op stemmingsstoornissen na aanrandingstrauma's in vergelijking met niet-aanrandingstrauma's. Als zodanig is er een grotere klinische behoefte aan aanvullende behandelingen voor degenen die aanrandingstrauma's ervaren.

6. Deelnemers moeten ten minste 6 weken met dezelfde dosis antidepressieve therapie zijn behandeld, met minder dan 50% verbetering, en bereid zijn om dezelfde stabiele doseringsregeling aan te houden tijdens de screeningsperiode en gedurende de hele studie, op of boven de minimaal adequate dosis in de ATRQ. Documentatie van stabiele en voortdurende ADT moet worden geverifieerd door documentatie van de psychiater, apotheker, huisarts of andere gekwalificeerde zorgverlener van de proefpersoon.
7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd stemmen in met het gebruik van ten minste een aanvaardbare anticonceptiemethode (inclusief maar niet beperkt tot hormonale anticonceptie, spiraaltje, gesteriliseerde partner, bilaterale tubaire occlusie, condoom met of zonder zaaddodend middel, pessarium met zaaddodend middel, diafragma met zaaddodend middel, spons met zaaddodend middel, of dubbele barrièremethoden) vanaf het moment dat geïnformeerde toestemming is verleend tot het einde van de SFU-periode. OPMERKING: Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (gedefinieerd als permanent gesteriliseerd of postmenopauzale vrouwen [gedefinieerd als ten minste één jaar zonder menstruatie zonder alternatieve medische verklaring]) zijn vrijgesteld van de anticonceptie-eis.
8. In staat om studieuitleg te volgen en waarschijnlijk alle vereiste bezoeken te voltooien.

Exclusiecriteria:

1. Heeft een huidige primaire DSM-5-TR psychiatrische diagnose anders dan Major Depressive Disorder. Deze omvatten: PTSS, OCD, Bipolaire Stoornis, Schizofrenie, schizoaffectieve stoornis of andere psychotische stoornis. Verstandelijke beperking, dementie of andere cognitieve stoornissen. Matige of ernstige stoornis in het gebruik van middelen (met uitzondering van nicotine)
2. Naar mening van de onderzoeker heeft de patiënt een aanzienlijk risico op suïcidaal gedrag tijdens zijn/haar deelname aan de studie of

2a. Bij Screening (Bezoek 1) scoort de patiënt "ja" op Items 4 of 5 in de Suïcidale Ideatie-sectie van de C-SSRS binnen 6 maanden vóór Screening; of

2b. Bij Screening (Bezoek 1) heeft de patiënt een voorgeschiedenis van suïcidepoging(en) binnen 1 jaar vóór Screening (Bezoek 1); of

2c. Bij Baseline/randomisatie (Bezoek 2) scoort de patiënt "ja" op Items 4 of 5 in de Suïcidale Ideatie-sectie van de C-SSRS sinds het Screeningsbezoek; of

2d. Bij Screening (Bezoek 1) of Baseline (Bezoek 2) scoort ≥ 4 op Item 10 (suïcidale gedachten) op de door de beoordelaar afgenomen MADRS; of

2e. Wordt beschouwd als een direct gevaar voor zichzelf of anderen.

3. MRI-contra-indicaties: Voorgeschiedenis van granaatscherven of andere metalen of elektronische implantaten in het lichaam (zoals pacemakers, aneurysmaclips, ferromagnetische chirurgische apparaten, metalen tatoeages op het hoofd, enz.). De patiënt heeft elektroconvulsietherapie (ECT), vagale zenuwstimulatie of repetitieve transcraniële magnetische stimulatie ondergaan in het afgelopen jaar;

4. De patiënt heeft een bekende overgevoeligheid of intolerantie voor lumateperon, of voor een van de hulpstoffen

5. Behandeling met een depot/langwerkend injecteerbaar antipsychoticum binnen 1 cyclus vóór Screening (Bezoek 1)

6. De volgende middelen zijn uitgesloten en moeten worden stopgezet bij Screening (Bezoek 1):

6a. Elke matige of sterke cytochroom P450 3A4-remmer (CYP3A4), of elke CYP3A4-inducer 6b. Centrale opioïde agonisten/antagonisten, inclusief tramadol 6c. Centrale opioïde agonisten/antagonisten, inclusief tramadol 6d. Voedingssupplementen en medische voedingsmiddelen, tenzij goedgekeurd door de Sponsor of gemachtigde. Dagelijks gebruik van multivitaminen is toegestaan

7. Monoamineoxidaseremmers binnen 14 dagen vóór Baseline/Randomisatie (Bezoek 2)

8. Andere geneesmiddelen met bekende psychotrope eigenschappen of niet-psychotrope geneesmiddelen met bekende of potentieel significante effecten op het centrale zenuwstelsel.

9. De patiënt is van plan om tijdens de studie psychotherapie te starten of bestaande psychotherapie te wijzigen (patiënten die deelnemen aan stabiele psychotherapie of psychotherapie als onderdeel van hun behandeling mogen deelnemen);

10. De patiënt heeft eerder deelgenomen aan een klinische studie met lumateperon, of is blootgesteld aan een onderzoeksproduct binnen 6 maanden na het baselinebezoek of heeft deelgenomen aan > 2 klinische studies van een onderzoeksproduct met een indicatie voor het centrale zenuwstelsel.

11. De patiënt is zwanger of geeft borstvoeding. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij Screening (Bezoek 1). Op Dag 1 (Baseline/Bezoek 2) moeten vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd een negatieve urinetest voor zwangerschap hebben vóór toediening van het studiegeneesmiddel;

12. De patiënt heeft een positieve test voor alcohol of drugs van misbruik (bijv. amfetaminen, barbituraten, benzodiazepinen, cannabinoïden, cocaïne, methadon of opioïden/opiaten) bij Screening (Bezoek 1).

13. De patiënt heeft abnormale laboratoriumwaarden of klinische bevindingen bij Screening (Bezoek 1), waaronder maar niet beperkt tot:

13a. Alanine-aminotransferase (ALT) en/of aspartaat-aminotransferase (AST) > 2 × de bovengrens van normaal (ULN) 13b. Totaal bilirubine > 1,0 × ULN 13c. Hemoglobine < 8 g/dL (80 g/L) voor vrouwen en < 9 g/dL (90 g/L) voor mannen 13d. Absolute neutrofielen telling (ANC) < 1200 cellen/μL (1,2 × 109 cellen/L); 13e. Schildklierstimulerend hormoon (TSH) buiten het normale referentiebereik EN vrij T3 of vrij T4 buiten het referentiebereik. Vrij T3 en vrij T4 worden alleen geëvalueerd als TSH buiten het referentiebereik ligt; 13f. Slecht gecontroleerde diabetes gedefinieerd door een geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) >7,5%, ondanks standaardzorg [> 58 mmol/mol]; 13g. Positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen en/of hepatitis B-kernantilichaam immunoglobuline M bij screening; positieve hepatitis C-antilichaamtest bij Screening (Bezoek 1), met uitzondering van een patiënt bij wie de reflex HCV RNA-test negatief is; 13h. Elk ander klinisch significant abnormaal laboratoriumresultaat verkregen bij screening (Bezoek 1)

14. ECG-afwijkingen waarbij de patiënt een gecorrigeerde QT-interval heeft met behulp van de Fridericia-formule (QTcF) > 450 msec voor mannen of > 470 msec voor vrouwen en/of hartslag < 50 bpm, of bewijs van klinisch significante bundeltakblokken bij Screening (Bezoek 1)

15. De patiënt heeft een van de volgende aandoeningen:

Cardiaal: ongecontroleerde angina, of voorgeschiedenis van een myocardinfarct binnen 3 maanden vóór screening, of voorgeschiedenis van een klinisch significante hartritmestoornis inclusief antipsychoticum-geïnduceerde verlenging van het gecorrigeerde QT-interval, of enige andere hartaandoening;

Maligniteit: Elke diagnose van kanker (behalve basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid), tenzij in remissie gedurende ten minste 5 jaar;

Gastro-intestinaal: voorgeschiedenis van maagbypass of enige andere aandoening die resulteert in malabsorptie;

Endocrien: hypo- of hyperthyreoïdie, tenzij behandeld en stabiel zonder medicatiewijzigingen gedurende ten minste drie maanden vóór screening, diabetes, tenzij als stabiel beschouwd zonder wijzigingen in behandeling gedurende ten minste drie maanden vóór screening;

Hepatisch: Hepatitis B of Hepatitis C; matige of ernstige hepatische insufficiëntie (Child-Pugh B of C);

Pulmonaal: voorgeschiedenis van gediagnosticeerde en onbehandelde obstructieve slaapapneu;

Neurologisch: voorgeschiedenis van epilepsie, aanval of convulsie, of elektro-encefalogram met klinisch significante afwijkingen, delirium, dementie, amnestisch of centraal slaapapneu, of significant hersenletsel, of andere cognitieve stoornis; Voorgeschiedenis van bewegingsstoornissen.

Infectieus: Voorgeschiedenis van humane immunodeficiëntievirus (HIV) infectie.

Opmerking: Elke andere medische aandoening, of medische aandoeningen die stabiel zijn met behandeling (bijv. hypertensie, hypercholesterolemie of schildklierafwijkingen) zijn toegestaan zolang de aandoening ten minste 3 maanden stabiel is geweest vóór Screening (Bezoek 1); behandelingen voor deze aandoeningen zijn gedocumenteerd, stabiel gehouden en worden verwacht onveranderd te blijven tijdens de studie; en de aandoening wordt niet geacht de veilige deelname aan de studie of relevante studie-uitkomsten te beïnvloeden naar mening van de Onderzoeker.

16. De patiënt wordt door de Onderzoeker ongeschikt geacht voor de studie;

17. Patiënt is dakloos;

18. Patiënt spreekt geen Engels;