Mecanismos de Neurocircuitaria e Eficácia do Lumateperona como Terapia Adjuvante para o Transtorno Depressivo Maior e História de Abuso na Infância (ITI-ELA-MDD)

Critérios de Inclusão:

1. Fornecer consentimento informado por escrito antes do início de quaisquer procedimentos específicos do estudo.

   NOTA: Os doentes que não conseguirem fornecer consentimento informado de forma independente não serão elegíveis para participar neste estudo.

2. Indivíduos do sexo masculino ou feminino, com idades compreendidas entre os 21 e os 70 anos, inclusive;
3. Preencher os critérios do Manual de Diagnóstico e Estatística das Perturbações Mentais, 5ª Edição, Revisão de Texto (DSM-5-TR) para Perturbação Depressiva Maior (PDM) sem sintomas psicóticos, conforme confirmado por um avaliador treinado utilizando a Entrevista Clínica Estruturada modificada (DIAMOND) para o DSM-5,
4. Pontuação total na MADRS ≥ 22 no Rastreio (Visita 1) e na Linha de Base (Visita 2)

5. Relatar ≥1 agressão física ou sexual antes dos 16 anos na avaliação de trauma baseada em entrevista.

   Muitos estudos referem-se a trauma na vida precoce como anterior aos 18 anos. Aqui definimos agressão na vida precoce como antes dos 16, em vez de 18, para garantir uma separação mais clara entre a vida precoce e a idade adulta. Embora outra opção pudesse ser restringir ainda mais (por exemplo, idade do trauma < 10), por questões de viabilidade (por exemplo, facilitar o recrutamento) e generalizabilidade (por exemplo, os resultados se estendem à PDM e ao trauma na vida precoce de forma mais ampla do que apenas o trauma na primeira infância), decidimos por agressão física ou sexual antes dos 16 anos.

   Relativamente ao foco em agressão física ou sexual, existem duas razões principais. Primeiro, a definição de agressão física e sexual pode ser mais facilmente operacionalizada através de uma descrição comportamental de um evento (por exemplo, alguém o/a bateu com um punho, alguém o/a bateu com um objeto, etc.), permitindo uma avaliação e deteção mais precisas. Segundo, existe um risco robustamente elevado de perturbações do humor após traumas agressivos em comparação com traumas não agressivos. Como tal, existe uma maior necessidade clínica de estabelecer tratamentos adjuvantes entre aqueles que experienciam traumas agressivos.

6. Os participantes devem ter sido tratados com a mesma dose de terapia antidepressiva durante pelo menos 6 semanas, com menos de 50% de melhoria, e estar comprometidos em manter o mesmo regime posológico estável durante o período de Rastreio e durante todo o estudo, na dose mínima adequada ou superior no ATRQ. A documentação da terapia antidepressiva estável e contínua deve ser verificada por documentação do psiquiatra, farmacêutico, médico de clínica geral ou outro profissional de saúde qualificado do sujeito.
7. Mulheres com potencial de procriação concordam em utilizar pelo menos um método anticoncecional aceitável (incluindo, mas não limitado a, contraceção hormonal, dispositivo intrauterino, parceiro vasectomizado, oclusão tubária bilateral, preservativo com ou sem espermicida, diafragma com espermicida, esponja com espermicida, ou métodos de barreira dupla) desde o momento em que é fornecido o consentimento informado até ao final do período de SFU. NOTA: Mulheres sem potencial de procriação (definidas como permanentemente esterilizadas, ou mulheres pós-menopáusicas [definidas como pelo menos um ano sem menstruação sem uma explicação médica alternativa]) estão isentas do requisito de contraceção.
8. Capacidade de seguir as instruções do estudo e probabilidade de completar todas as visitas necessárias.

Critérios de Exclusão:

1. Ter um diagnóstico psiquiátrico primário atual do DSM-5-TR que não seja Perturbação Depressiva Maior. Estes incluem: TEPT, TOC, Perturbação Bipolar, Esquizofrenia, perturbação esquizoafetiva, ou outra perturbação psicótica. Deficiência intelectual, Demência ou outras perturbações cognitivas. Perturbação por uso de substâncias moderada ou grave (excluindo nicotina)
2. Na opinião do Investigador, o doente apresenta um risco significativo de comportamento suicida durante o curso da sua participação no estudo ou

2a. No Rastreio (Visita 1), o doente pontua "sim" nos Itens 4 ou 5 na secção de Ideação Suicida do C-SSRS dentro dos 6 meses anteriores ao Rastreio; ou

2b. No Rastreio (Visita 1), o doente tem histórico de tentativa(s) de suicídio dentro de 1 ano antes do Rastreio (Visita 1); ou

2c. Na Linha de Base/randomização (Visita 2), o doente pontua "sim" nos Itens 4 ou 5 na secção de Ideação Suicida do C-SSRS desde a Visita de Rastreio; ou

2d. No Rastreio (Visita 1) ou na Linha de Base (Visita 2), pontua ≥ 4 no Item 10 (pensamentos suicidas) na MADRS administrada pelo avaliador; ou

2e. Considerado um perigo iminente para si próprio ou para outros.

3. Contraindicações para RMN: Histórico de estilhaços ou outros implantes metálicos ou eletrónicos no corpo (como pacemakers, clips de aneurisma, dispositivos cirúrgicos ferrosos, tatuagens metálicas na cabeça, etc.). O doente recebeu terapia eletroconvulsiva (ECT), estimulação do nervo vago, ou estimulação magnética transcraniana repetitiva no último ano;

4. O doente tem hipersensibilidade ou intolerância conhecida à lumateperona, ou a qualquer um dos excipientes

5. Tratamento com um antipsicótico de depósito/de ação prolongada injetável dentro de 1 ciclo antes do Rastreio (Visita 1)

6. Os seguintes agentes são excluídos e devem ser descontinuados no Rastreio (Visita 1):

6a. Qualquer inibidor moderado ou forte do citocromo P450 3A4 (CYP3A4), ou qualquer indutor do CYP3A4 6b. Agonistas/antagonistas opioides centrais, incluindo tramadol 6c. Agonistas/antagonistas opioides centrais, incluindo tramadol 6d. Suplementos alimentares e alimentos médicos, a menos que aprovados pelo Patrocinador ou seu representante. O uso diário de multivitamínicos é permitido

7. Inibidores da monoamina oxidase dentro de 14 dias antes da Linha de Base/Randomização (Visita 2)

8. Outros fármacos com propriedades psicotrópicas conhecidas ou quaisquer fármacos não psicotrópicos com efeitos conhecidos ou potencialmente significativos no sistema nervoso central.

9. O doente planeia iniciar psicoterapia ou fazer alterações à psicoterapia existente durante o estudo (doentes que estão a participar em psicoterapia estável ou psicoterapia como parte do seu tratamento são autorizados a inscrever-se);

10. O doente participou num ensaio clínico anterior com lumateperona, ou teve exposição a qualquer produto investigacional dentro de 6 meses da visita de linha de base ou participou em > 2 estudos clínicos de um produto investigacional com uma indicação do sistema nervoso central.

11. O doente está grávida ou a amamentar. Doentes do sexo feminino com potencial de procriação devem ter um teste de gravidez sérico negativo no Rastreio (Visita 1). No Dia 1 (Linha de Base/Visita 2), doentes do sexo feminino com potencial de procriação devem ter um teste de gravidez urinário negativo antes da administração do fármaco do estudo;

12. O doente tem um teste positivo para álcool ou drogas de abuso (por exemplo, anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, canabinoides, cocaína, metadona, ou opioides/opiáceos) no Rastreio (Visita 1).

13. O doente tem valores laboratoriais anormais ou achados clínicos no Rastreio (Visita 1) incluindo, mas não limitado a:

13a. Alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) > 2 × o limite superior do normal (LSN) 13b. Bilirrubina total > 1.0 × LSN 13c. Hemoglobina < 8 g/dL (80 g/L) para mulheres e < 9 g/dL (90 g/L) para homens 13d. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 1200 células/μL (1.2 × 10⁹ células/L); 13e. Hormona estimulante da tiroide (TSH) fora do intervalo de referência normal E T3 livre ou T4 livre fora do intervalo de referência. T3 livre e T4 livre serão avaliados apenas se a TSH estiver fora do intervalo de referência; 13f. Diabetes mal controlada, definida por uma hemoglobina glicosilada (HbA1c) >7.5%, apesar dos cuidados padrão [> 58 mmol/mol]; 13g. Teste positivo para antigénio de superfície da hepatite B e/ou anticorpo imunoglobulina M do núcleo da hepatite B no rastreio; anticorpo da hepatite C positivo no Rastreio (Visita 1), com exceção de um doente para o qual o teste reflexo de ARN do VHC é negativo; 13h. Qualquer outro resultado laboratorial anormal clinicamente significativo obtido no rastreio (Visita 1)

14. Anormalidades no ECG onde o doente tem intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 mseg para homens ou > 470 mseg para mulheres e/ou frequência cardíaca < 50 bpm, ou evidência de bloqueios de ramo clinicamente significativos no Rastreio (Visita 1)

15. O doente tem alguma das seguintes condições:

Cardíacas: angina não controlada, ou histórico de enfarte do miocárdio dentro de 3 meses antes do rastreio, ou histórico de arritmia cardíaca clinicamente significativa incluindo prolongamento do intervalo QT corrigido induzido por fármaco antipsicótico, ou qualquer outra perturbação cardíaca;

Malignidade: Qualquer diagnóstico de cancro (exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele), a menos que em remissão há pelo menos 5 anos;

Gastrointestinais: histórico de bypass gástrico ou qualquer outra condição que resulte em má absorção;

Endócrinas: hipo- ou hipertiroidismo, a menos que tratado e estável sem alterações de medicação durante pelo menos três meses antes do rastreio, diabetes, a menos que considerada estável sem alterações no tratamento durante pelo menos três meses antes do rastreio;

Hepáticas: Hepatite B ou Hepatite C; comprometimento hepático moderado ou grave (Child-Pugh B ou C);

Pulmonares: histórico de apneia obstrutiva do sono diagnosticada e não tratada;

Neurológicas: histórico de epilepsia, convulsão ou ataque, ou eletroencefalograma com anormalidades clinicamente significativas, delírio, demência, amnésia, ou apneia central do sono, ou traumatismo craniano significativo, ou outra perturbação cognitiva; Histórico de perturbações do movimento.

Infeciosas: Histórico de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH).

Nota: Qualquer outra condição médica, ou condições médicas que sejam estáveis com tratamento (por exemplo, hipertensão, hipercolesterolemia, ou anormalidades da tiroide) são permitidas desde que a condição tenha estado estável durante pelo menos 3 meses antes do Rastreio (Visita 1); os tratamentos para estas condições são documentados, mantidos estáveis, e espera-se que não sejam alterados durante o estudo; e a condição não é considerada como afetando a participação segura no estudo ou os resultados relevantes do estudo na opinião do Investigador.

16. O doente é considerado pelo Investigador como inadequado para o estudo;

17. O doente está sem-abrigo;

18. O doente não fala inglês;