Neurokretsmekanismer og effekt av Lumateperon som tillegsterapi for Major Depressiv Lidelse og historie med tidlig livsmisbruk (ITI-ELA-MDD)

Inklusjonskriterier:

1. Gi skriftlig informert samtykke før oppstart av studierelaterte prosedyrer.

   MERK: Pasienter som ikke selvstendig kan gi informert samtykke, er ikke kvalifisert til å delta i denne studien.

2. Mann eller kvinne, mellom 21 og 70 år, inklusive;
3. Oppfyller kriteriene for major depresjonslidelse (MDD) uten psykotiske symptomer i henhold til Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition, Text Revision (DSM-5-TR), bekreftet av en trent vurderer ved bruk av den modifiserte Structured Clinical Interview (DIAMOND) for DSM-5,
4. MADRS totalscore ≥ 22 ved screening (Besøk 1) og baseline (Besøk 2)

5. Oppgir ≥1 fysisk eller seksuell overgrep før 16 års alder i intervjubasert traumevurdering.

   Mange studier refererer til tidlig livstraume som før 18 års alder. Her definerer vi tidlig livsovergrep som under 16 år, heller enn 18 år, for å sikre en klarere separasjon mellom tidlig liv og voksen alder. Mens et annet alternativ kunne være å begrense enda mer (f.eks. traumealder < 10), valgte vi fysisk eller seksuell overgrep før 16 års alder for gjennomførbarhet (f.eks. å lette rekruttering) og generaliserbarhet (f.eks. resultater gjelder for MDD og tidlig livstraume bredere enn bare tidlig barndomstraume).

   Angående fokus på fysisk eller seksuell overgrep, er det to hovedgrunner. For det første kan definisjonen av fysisk og seksuell overgrep lettere operasjonaliseres gjennom en atferdsmessig beskrivelse av en hendelse (f.eks. har noen slått deg med neven, har noen slått deg med et objekt, etc.), noe som muliggjør mer presis vurdering og deteksjon. For det andre er det en betydelig økt risiko for stemningslidelser etter overgrepstraumer sammenlignet med ikke-overgrepstraumer. Som sådan er det større klinisk behov for å etablere tilleggsbehandlinger blant de som opplever overgrepstraumer.

6. Deltakere må ha blitt behandlet med samme dose antidepressiv terapi i minst 6 uker, med mindre enn 50% forbedring, og være forpliktet til å forbli på samme stabile doseringsregime for screeningsperioden og for hele studien, på eller over den minst tilstrekkelige dosen i ATRQ. Dokumentasjon av stabil og pågående ADT må verifiseres med dokumentasjon fra pasientens psykiater, farmasøyt, fastlege eller annen kvalifisert helsepersonell.
7. Kvinner i fruktbar alder samtykker til å bruke minst en akseptabel prevensjonsmetode (inkludert, men ikke begrenset til, hormonell prevensjon, spiral, vasektomert partner, bilateral tubar okklusjon, kondom med eller uten spermiedrepende middel, pessar med spermiedrepende middel, diafragma med spermiedrepende middel, svamp med spermiedrepende middel, eller dobbel barrieremetode) fra tidspunktet informert samtykke gis gjennom slutten av SFU-perioden. MERK: Kvinner som ikke er i fruktbar alder (definert som enten permanent steriliserte, eller postmenopausale kvinner [definert som minst ett år uten menstruasjon uten alternativ medisinsk forklaring]) er unntatt fra prevensjonskravet.
8. Evne til å følge studieinstruksjoner og sannsynligvis fullføre alle nødvendige besøk.

Eksklusjonskriterier:

1. Har en nåværende primær DSM-5-TR psykiatrisk diagnose annet enn major depresjonslidelse. Disse inkluderer: PTSD, OCD, bipolar lidelse, schizofreni, schizoaffektiv lidelse, eller annen psykotisk lidelse. Intellektuell funksjonshemning, demens eller andre kognitive lidelser. Moderat eller alvorlig substansbrukslidelse (unntatt for nikotin)
2. Etter forsøkslederens vurdering har pasienten en betydelig risiko for suicidal atferd i løpet av sin deltakelse i studien eller

2a. Ved screening (Besøk 1) scorer pasienten "ja" på punkt 4 eller 5 i Suicidal Ideation-delen av C-SSRS innen 6 måneder før screening; eller

2b. Ved screening (Besøk 1) har pasienten historie med suicidal(e) forsøk innen 1 år før screening (Besøk 1); eller

2c. Ved baseline/randomisering (Besøk 2) scorer pasienten "ja" på punkt 4 eller 5 i Suicidal Ideation-delen av C-SSRS siden screeningbesøket; eller

2d. Ved screening (Besøk 1) eller baseline (Besøk 2) scorer ≥ 4 på punkt 10 (suicidale tanker) på den vurdereradministrerte MADRS; eller

2e. Vurdert til å være en umiddelbar fare for seg selv eller andre.

3. MRI-kontraindikasjoner: Historie med granatsplint eller annet metall eller elektroniske implantater i kroppen (som pacemakere, aneurysme-klemmer, jernholdige kirurgiske enheter, metalliske tatoveringer på hodet, etc.). Pasienten har mottatt elektrokonvulsiv terapi (ECT), vagusnervestimulering eller repetitiv transkraniell magnetisk stimulering innen det siste året;

4. Pasienten har kjent overfølsomhet eller intoleranse overfor lumateperon, eller noe av hjelpestoffene

5. Behandling med depot/langtidsvirkende injiserbart antipsykotikum innen 1 syklus før screening (Besøk 1)

6. Følgende midler er ekskludert og må avsluttes ved screening (Besøk 1):

6a. Enhver moderat eller sterk cytokrom P450 3A4-hemmer (CYP3A4), eller enhver CYP3A4-induser 6b. Sentrale opioidagonister/antagonister, inkludert tramadol 6c. Sentrale opioidagonister/antagonister, inkludert tramadol 6d. Kosttilskudd og medisinske matvarer med mindre godkjent av sponsor eller utpekt representant. Daglig multivitaminbruk er tillatt

7. Monoaminoksidasehemmere innen 14 dager før baseline/randomisering (Besøk 2)

8. Andre legemidler med kjente psykotrope egenskaper eller ikke-psykotrope legemidler med kjente eller potensielt signifikante sentralnervesystemeffekter.

9. Pasienten planlegger å starte psykoterapi eller gjøre endringer i eksisterende psykoterapi under studien (pasienter som deltar i stabil psykoterapi eller psykoterapi som en del av sin behandling, kan delta);

10. Pasienten har deltatt i en tidligere klinisk studie med lumateperon, eller har vært eksponert for noe undersøkt produkt innen 6 måneder av baselinebesøket eller deltatt i > 2 kliniske studier av et undersøkt produkt med en sentralnervesystemindikasjon.

11. Pasienten er gravid eller ammer. Kvinnelige pasienter i fruktbar alder må ha en negativ serum graviditetstest ved screening (Besøk 1). På dag 1 (Baseline/Besøk 2) må kvinnelige pasienter i fruktbar alder ha en negativ urin graviditetstest før studiemedisinadministrering;

12. Pasienten har en positiv test for alkohol eller misbruksstoffer (f.eks. amfetaminer, barbiturater, benzodiazepiner, cannabinoider, kokain, metadon eller opioider/opiumalkaloider) ved screening (Besøk 1).

13. Pasienten har unormale laboratorieverdier eller kliniske funn ved screening (Besøk 1) inkludert, men ikke begrenset til:

13a. Alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) > 2 × øvre normalgrense (ULN) 13b. Totalt bilirubin > 1,0 × ULN 13c. Hemoglobin < 8 g/dL (80 g/L) for kvinner og < 9 g/dL (90 g/L) for menn 13d. Absolutt nøytrofilantall (ANC) < 1200 celler/μL (1,2 × 10^9 celler/L); 13e. Thyroideastimulerende hormon (TSH) utenfor normalt referanseområde OG fri T3 eller fri T4 utenfor referanseområdet. Fri T3 og fri T4 vil kun evalueres hvis TSH er utenfor referanseområdet; 13f. Dårlig kontrollert diabetes definert som glykosylert hemoglobin (HbA1c) >7,5 %, til tross for standardbehandling [> 58 mmol/mol]; 13g. Positiv test for hepatitt B overflateantigen og/eller hepatitt B kjerneantigen immunoglobulin M ved screening; positiv hepatitt C-antistoff ved screening (Besøk 1), med unntak av en pasient hvor refleks HCV RNA-test er negativ; 13h. Ethvert annet klinisk signifikant unormalt laboratorieresultat oppnådd ved screening (Besøk 1)

14. EKG-abnormaliteter der pasienten har korrigert QT-intervall ved bruk av Fridericia-formelen (QTcF) > 450 ms for menn eller > 470 ms for kvinner og/eller hjertefrekvens < 50 slag/min, eller tegn på klinisk signifikante grenblokker ved screening (Besøk 1)

15. Pasienten har noen av følgende tilstander:

Kardiologisk: ukontrollert angina, eller historie med hjerteinfarkt innen 3 måneder før screening, eller historie med klinisk signifikant hjerterytmeforstyrrelse inkludert antipsykotikaindusert forlenget korrigert QT-intervall, eller annen hjerteforstyrrelse;

Malignitet: Enhver kreftdiagnose (unntatt basal eller skivecelle hudkarsinom), med mindre i remisjon i minst 5 år;

Gastrointestinal: historie med gastric bypass eller annen tilstand som resulterer i malabsorpsjon;

Endokrin: hypo- eller hyperthyreose med mindre behandlet og stabil uten medisinendringer i minst tre måneder før screening, diabetes, med mindre ansett som stabil uten behandlingsendringer i minst tre måneder før screening;

Hepatisk: Hepatitt B eller Hepatitt C; moderat eller alvorlig leversvikt (Child-Pugh B eller C);

Pulmonal: historie med diagnostisert og ubehandlet obstruktiv søvnapné;

Neurologisk: historie med epilepsi, anfall eller krampe, eller elektroencefalogram med klinisk signifikante abnormaliteter, delirium, demens, amnestisk lidelse, eller sentral søvnapné, eller signifikant hjernetraume, eller annen kognitiv lidelse; Historie med bevegelsesforstyrrelser.

Infeksiøs: Historie med humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon.

Merk: Enhver annen medisinsk tilstand, eller medisinske tilstander som er stabile med behandling (f.eks. hypertensjon, hyperkolesterolemi, eller thyreoideabnormaliteter) er tillatt så lenge tilstanden har vært stabil i minst 3 måneder før screening (Besøk 1); behandlinger for disse tilstandene er dokumentert, holdes stabile, og forventes uendret under studien; og tilstanden ikke antas å påvirke sikker deltakelse i studien eller relevante studieutfall etter forsøkslederens vurdering.

16. Pasienten vurderes av forsøkslederen til å være upassende for studien;

17. Pasienten er hjemløs;

18. Pasienten snakker ikke engelsk;