Neuroschaltkreis-Mechanismen und Wirksamkeit von Lumateperon als adjuvante Therapie für Major Depression und Vorgeschichte von Missbrauch in früher Kindheit (ITI-ELA-MDD)

Einschlusskriterien:

1. Vor Beginn aller studienspezifischen Verfahren eine schriftliche Einwilligungserklärung nach Aufklärung abgeben.

   HINWEIS: Patienten, die nicht in der Lage sind, selbstständig eine Einwilligungserklärung nach Aufklärung abzugeben, sind für die Teilnahme an dieser Studie nicht geeignet.

2. Männlich oder weiblich, im Alter zwischen 21 und 70 Jahren (einschließlich);
3. Erfüllt die Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition, Text Revision (DSM-5-TR) für eine Major Depressive Disorder (MDD) ohne psychotische Symptome, bestätigt durch einen geschulten Beurteiler unter Verwendung des modifizierten Structured Clinical Interview (DIAMOND) für DSM-5,
4. MADRS-Gesamtpunktzahl ≥ 22 beim Screening (Besuch 1) und Baseline (Besuch 2)

5. Gibt mindestens eine körperliche oder sexuelle Gewalterfahrung vor dem 16. Lebensjahr in der interviewbasierten Traumabeurteilung an.

   Viele Studien bezeichnen frühkindliche Traumata als solche vor dem 18. Lebensjahr. Hier definieren wir frühkindliche Gewalterfahrung als vor dem 16. Lebensjahr, nicht 18, um eine klarere Trennung zwischen frühem Leben und Erwachsenenalter zu gewährleisten. Während eine andere Option eine noch strengere Einschränkung sein könnte (z.B. Alter des Traumas < 10), haben wir uns aus Gründen der Machbarkeit (z.B. Erleichterung der Rekrutierung) und der Verallgemeinerbarkeit (z.B. Ergebnisse erstrecken sich auf MDD und frühkindliche Traumata im weiteren Sinne, nicht nur auf frühkindliche Traumata) für körperliche oder sexuelle Gewalterfahrung vor dem 16. Lebensjahr entschieden.

   Hinsichtlich des Fokus auf körperliche oder sexuelle Gewalterfahrung gibt es zwei Hauptgründe. Erstens lässt sich die Definition von körperlicher und sexueller Gewalterfahrung leichter durch eine verhaltensbezogene Beschreibung eines Ereignisses operationalisieren (z.B. hat Sie jemand mit der Faust geschlagen, hat Sie jemand mit einem Gegenstand geschlagen, etc.), was eine präzisere Beurteilung und Erkennung ermöglicht. Zweitens besteht nach gewalttätigen Traumata im Vergleich zu nicht-gewalttätigen Traumata ein deutlich erhöhtes Risiko für affektive Störungen. Daher besteht ein größerer klinischer Bedarf, Zusatzbehandlungen für diejenigen zu etablieren, die gewalttätige Traumata erlebt haben.

6. Teilnehmer müssen mindestens 6 Wochen lang mit der gleichen Dosis einer antidepressiven Therapie behandelt worden sein, mit weniger als 50%iger Besserung, und bereit sein, während der Screening-Periode und für die gesamte Studie das gleiche stabile Dosierungsschema beizubehalten, in oder über der minimal angemessenen Dosis im ATRQ. Die Dokumentation einer stabilen und fortlaufenden ADT muss durch Dokumentation vom Psychiater, Apotheker, Hausarzt oder einem anderen qualifizierten Gesundheitsdienstleister des Probanden verifiziert werden.
7. Frauen im gebärfähigen Alter erklären sich bereit, ab der Abgabe der Einwilligungserklärung nach Aufklärung bis zum Ende der SFU-Periode mindestens eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung zu verwenden (einschließlich, aber nicht beschränkt auf hormonelle Kontrazeption, Intrauterinpessar, vasektomierter Partner, bilaterale Tubenokklusion, Kondom mit oder ohne Spermizid, Portiokappe mit Spermizid, Diaphragma mit Spermizid, Schwamm mit Spermizid oder doppelte Barrieremethoden). HINWEIS: Frauen, die nicht gebärfähig sind (definiert als entweder dauerhaft sterilisiert oder postmenopausale Frauen [definiert als mindestens ein Jahr ohne Menstruation ohne alternative medizinische Erklärung]), sind von der Empfängnisverhütungsanforderung befreit.
8. Fähigkeit, die Studienanweisungen zu befolgen und wahrscheinlich alle erforderlichen Besuche zu absolvieren.

Ausschlusskriterien:

1. Hat eine aktuelle primäre DSM-5-TR-Psychiatriediagnose außer Major Depressive Disorder. Dazu gehören: PTBS, Zwangsstörung, bipolare Störung, Schizophrenie, schizoaffektive Störung oder andere psychotische Störung. Geistige Behinderung, Demenz oder andere kognitive Störungen. Mäßige oder schwere Substanzgebrauchsstörung (ausgenommen Nikotin)
2. Nach Meinung des Prüfers hat der Patient ein signifikantes Risiko für suizidales Verhalten während seiner/ihrer Teilnahme an der Studie oder

2a. Beim Screening (Besuch 1) antwortet der Patient bei den Items 4 oder 5 im Abschnitt Suizidgedanken des C-SSRS innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening mit „Ja“; oder

2b. Beim Screening (Besuch 1) hat der Patient in den 12 Monaten vor dem Screening (Besuch 1) einen oder mehrere Suizidversuche unternommen; oder

2c. Bei der Baseline/Randomisierung (Besuch 2) antwortet der Patient bei den Items 4 oder 5 im Abschnitt Suizidgedanken des C-SSRS seit dem Screening-Besuch mit „Ja“; oder

2d. Beim Screening (Besuch 1) oder Baseline (Besuch 2) erzielt der Patient ≥ 4 Punkte auf Item 10 (Suizidgedanken) des durch den Beurteiler administrierten MADRS; oder

2e. Wird als unmittelbare Gefahr für sich selbst oder andere angesehen.

3. MRT-Kontraindikationen: Vorgeschichte von Schrapnell oder anderen metallischen oder elektronischen Implantaten im Körper (wie Herzschrittmacher, Aneurysma-Clips, ferromagnetische chirurgische Geräte, metallische Tätowierungen am Kopf, etc.). Der Patient hat in den letzten 12 Monaten eine Elektrokrampftherapie (EKT), eine Vagusnervstimulation oder eine repetitive transkranielle Magnetstimulation erhalten;

4. Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Lumateperon oder einem der Hilfsstoffe

5. Behandlung mit einem Depot-/Langzeitinjektions-Antipsychotikum innerhalb von 1 Zyklus vor dem Screening (Besuch 1)

6. Die folgenden Substanzen sind ausgeschlossen und müssen beim Screening (Besuch 1) abgesetzt werden:

6a. Jeder moderate oder starke Cytochrom P450 3A4-Inhibitor (CYP3A4) oder CYP3A4-Induktor 6b. Zentrale Opioidagonisten/-antagonisten, einschließlich Tramadol 6c. Zentrale Opioidagonisten/-antagonisten, einschließlich Tramadol 6d. Nahrungsergänzungsmittel und medizinische Lebensmittel, sofern nicht vom Sponsor oder dessen Beauftragten genehmigt. Die tägliche Einnahme eines Multivitaminpräparats ist erlaubt

7. Monoaminoxidase-Hemmer innerhalb von 14 Tagen vor der Baseline/Randomisierung (Besuch 2)

8. Andere Medikamente mit bekannter psychotroper Wirkung oder nicht-psychotrope Medikamente mit bekannter oder potenziell signifikanter zentralnervöser Wirkung.

9. Der Patient plant, während der Studie eine Psychotherapie zu beginnen oder Änderungen an einer bestehenden Psychotherapie vorzunehmen (Patienten, die an einer stabilen Psychotherapie teilnehmen oder Psychotherapie als Teil ihrer Behandlung erhalten, dürfen eingeschlossen werden);

10. Der Patient hat an einer früheren klinischen Studie mit Lumateperon teilgenommen oder war innerhalb von 6 Monaten vor dem Baseline-Besuch einem Prüfpräparat ausgesetzt oder hat an > 2 klinischen Studien mit einem Prüfpräparat mit einer ZNS-Indikation teilgenommen.

11. Der Patient ist schwanger oder stillt. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen beim Screening (Besuch 1) einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Am Tag 1 (Baseline/Besuch 2) müssen weibliche Patienten im gebärfähigen Alter vor der Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben;

12. Der Patient hat beim Screening (Besuch 1) einen positiven Test auf Alkohol oder Drogenmissbrauch (z.B. Amphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide, Kokain, Methadon oder Opioide/Opiate).

13. Der Patient hat beim Screening (Besuch 1) abnorme Laborwerte oder klinische Befunde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

13a. Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2 × der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN) 13b. Gesamtbilirubin > 1,0 × ULN 13c. Hämoglobin < 8 g/dL (80 g/L) bei Frauen und < 9 g/dL (90 g/L) bei Männern 13d. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1200 Zellen/µL (1,2 × 10⁹ Zellen/L); 13e. Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) außerhalb des normalen Referenzbereichs UND freies T3 oder freies T4 außerhalb des Referenzbereichs. Freies T3 und freies T4 werden nur ausgewertet, wenn TSH außerhalb des Referenzbereichs liegt; 13f. Schlecht eingestellter Diabetes, definiert als glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) >7,5 %, trotz Standardversorgung [> 58 mmol/mol]; 13g. Positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörper Immunglobulin M beim Screening; positiver Hepatitis-C-Antikörpertest beim Screening (Besuch 1), mit Ausnahme eines Patienten, bei dem der reflexartige HCV-RNA-Test negativ ist; 13h. Jedes andere klinisch signifikante abnorme Laborergebnis, das beim Screening (Besuch 1) erhalten wurde

14. EKG-Anomalien, bei denen der Patient eine korrigierte QT-Intervall nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms für Männer oder > 470 ms für Frauen und/oder eine Herzfrequenz < 50 bpm aufweist oder Hinweise auf klinisch signifikante Schenkelblockbildungen beim Screening (Besuch 1)

15. Der Patient hat eine der folgenden Erkrankungen:

Kardial: instabile Angina pectoris oder Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening, oder Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Herzrhythmusstörung einschließlich antipsychotikainduzierter verlängerter korrigierter QT-Intervall, oder eine andere Herzstörung;

Malignität: Jede Krebsdiagnose (außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut), es sei denn, sie befindet sich seit mindestens 5 Jahren in Remission;

Gastrointestinal: Vorgeschichte von Magenbypass oder einer anderen Erkrankung, die zu Malabsorption führt;

Endokrin: Hypo- oder Hyperthyreose, es sei denn, sie ist behandelt und stabil ohne Medikationsänderungen für mindestens drei Monate vor dem Screening, Diabetes, es sei denn, sie gilt als stabil ohne Behandlungsänderungen für mindestens drei Monate vor dem Screening;

Hepatisch: Hepatitis B oder Hepatitis C; mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C);

Pulmonal: Vorgeschichte von diagnostizierter und unbehandelter obstruktiver Schlafapnoe;

Neurologisch: Vorgeschichte von Epilepsie, Anfall oder Krampf, oder Elektroenzephalogramm mit klinisch signifikanten Anomalien, Delir, Demenz, amnestische oder zentrale Schlafapnoe, oder signifikantes Hirntrauma, oder andere kognitive Störung; Vorgeschichte von Bewegungsstörungen.

Infektiös: Vorgeschichte einer HIV-Infektion.

Hinweis: Jede andere medizinische Erkrankung oder medizinische Erkrankungen, die unter Behandlung stabil sind (z.B. Hypertonie, Hypercholesterinämie oder Schilddrüsenanomalien), sind erlaubt, solange die Erkrankung mindestens 3 Monate vor dem Screening (Besuch 1) stabil war; Behandlungen für diese Erkrankungen sind dokumentiert, stabil gehalten und werden voraussichtlich während der Studie unverändert bleiben; und die Erkrankung wird nach Meinung des Prüfers nicht als beeinflussend für die sichere Teilnahme an der Studie oder relevante Studienendpunkte angesehen.

16. Der Patient wird vom Prüfer als ungeeignet für die Studie beurteilt;

17. Der Patient ist obdachlos;

18. Der Patient spricht kein Englisch;