Neurokredsløbsmekanismer og effekt af Lumateperon som supplerende terapi for Major Depressiv Lidelse og tidligere tidlig livsmishandling (ITI-ELA-MDD)

Inklusionskriterier:

1. Give skriftligt informeret samtykke inden påbegyndelse af nogen studierelaterede procedurer.

   BEMÆRK: Patienter, der ikke selvstændigt kan give informeret samtykke, vil ikke være berettigede til at deltage i dette studie.

2. Mand eller kvinde, mellem 21 og 70 år inklusive;
3. Opfylder kriterierne for Major Depressiv Lidelse (MDD) uden psykotiske symptomer i henhold til Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5. udgave, tekstrevision (DSM-5-TR), bekræftet af en trænet bedømmer ved brug af den modificerede Structured Clinical Interview (DIAMOND) for DSM-5,
4. MADRS totalscore ≥ 22 ved screening (besøg 1) og baseline (besøg 2)

5. Angiver ≥1 fysisk eller seksuel overgreb før 16-årsalderen ved den interviewbaserede traumavurdering.

   Mange studier henviser til tidlig livstrauma som før 18-årsalderen. Her definerer vi tidligt livsovergreb som under 16 år i stedet for 18 for at sikre en klarere adskillelse mellem tidligt liv og voksenalderen. Mens et andet alternativ kunne være at begrænse endnu mere (f.eks. traumalder < 10), besluttede vi os for fysisk eller seksuelt overgreb før 16-årsalderen af hensyn til gennemførlighed (f.eks. at lette rekruttering) og generaliserbarhed (f.eks. resultater gælder for MDD og tidlig livstrauma bredere end blot tidlig barndomstrauma).

   Angående fokus på fysisk eller seksuelt overgreb er der to hovedårsager. For det første kan definitionen af fysisk og seksuelt overgreb lettere operationaliseres gennem en adfærdsmæssig beskrivelse af en begivenhed (f.eks. har nogen slået dig med en knytnæve, har nogen slået dig med et objekt, osv.), hvilket muliggør mere præcis vurdering og detektion. For det andet er der en robust forhøjet risiko for stemningslidelser efter overgrebstraumaer sammenlignet med ikke-overgrebstraumaer. Som sådan er der større klinisk behov for at etablere supplementære behandlinger blandt dem, der oplever overgrebstraumaer.

6. Deltagere skal have været behandlet med samme dosis antidepressiv terapi i mindst 6 uger, med mindre end 50% forbedring, og være forpligtet til at forblive på samme stabile doseringsregime i screeningsperioden og gennem hele studiet, på eller over den minimalt tilstrækkelige dosis i ATRQ. Dokumentation af stabil og igangværende ADT skal verificeres af dokumentation fra patientens psykiater, farmaceut, praktiserende læge eller anden kvalificeret sundhedsprofessionel.
7. Kvinder i den fødedygtige alder accepterer at bruge mindst en acceptabel præventionsmetode (herunder, men ikke begrænset til, hormonel prævention, spiral, vasektomeret partner, bilateral tubarokklusion, kondom med eller uden spermiddel, pessar med spermiddel, diafragma med spermiddel, svamp med spermiddel eller dobbelt barrieremetoder) fra tidspunktet for informeret samtykke til slutningen af SFU-perioden. BEMÆRK: Kvinder uden fødedygtighed (defineret som enten permanent steriliseret eller postmenopausale kvinder [defineret som mindst et år uden menstruation uden alternativ medicinsk forklaring]) er undtaget fra præventionskravet.
8. Evne til at følge studieinstruktioner og sandsynligvis gennemføre alle nødvendige besøg.

Eksklusionskriterier:

1. Har en nuværende primær DSM-5-TR psykiatrisk diagnose andet end Major depressiv lidelse. Disse inkluderer: PTSD, OCD, Bipolar Lidelse, Skizofreni, skizoaffektiv lidelse eller anden psykotisk lidelse. Intellektuel handicap, demens eller andre kognitive lidelser. Moderat eller svær substansbrugsforstyrrelse (undtagen for nikotin)
2. Efter forsøgslederens vurdering har patienten en betydelig risiko for suicidal adfærd i løbet af sin deltagelse i studiet eller

2a. Ved screening (besøg 1) scorer patienten "ja" på punkt 4 eller 5 i Suicidal Ideation-sektionen af C-SSRS inden for 6 måneder før screening; eller

2b. Ved screening (besøg 1) har patienten historie for selvmordsforsøg inden for 1 år før screening (besøg 1); eller

2c. Ved baseline/randomisering (besøg 2) scorer patienten "ja" på punkt 4 eller 5 i Suicidal Ideation-sektionen af C-SSRS siden screeningsbesøget; eller

2d. Ved screening (besøg 1) eller baseline (besøg 2) scorer ≥ 4 på punkt 10 (selvmordstanker) på den bedømmeradministrerede MADRS; eller

2e. Betragtes som en umiddelbar fare for sig selv eller andre.

3. MRI-kontraindikationer: Historie for granatsplinter eller andre metal- eller elektroniske implantater i kroppen (såsom pacemakere, aneurismeclips, jernholdige kirurgiske enheder, metalliske tatoveringer på hovedet, etc.). Patient har modtaget elektrokonvulsiv terapi (ECT), vagusnervestimulation eller repetitiv transkraniel magnetstimulation inden for det seneste år;

4. Patient har kendt overfølsomhed eller intolerance over for lumateperon eller over for nogen af hjælpestofferne

5. Behandling med et depot/langtidsvirkende injicerbart antipsykotikum inden for 1 cyklus før screening (besøg 1)

6. Følgende midler er udelukket og skal afbrydes ved screening (besøg 1):

6a. Ethvert moderat eller stærkt cytochrom P450 3A4-hæmmer (CYP3A4) eller enhver CYP3A4-inducer 6b. Centrale opioidagonister/antagonister, inklusive tramadol 6c. Centrale opioidagonister/antagonister, inklusive tramadol 6d. Kosttilskud og medicinske fødevarer medmindre godkendt af sponsor eller repræsentant. Dagligt multivitaminbrug er tilladt

7. Monoaminoxidasehæmmere inden for 14 dage før baseline/randomisering (besøg 2)

8. Andre lægemidler med kendte psykotrope egenskaber eller nogen ikke-psykotrope lægemidler med kendte eller potentielt signifikante centrale nervesystem.

9. Patient planlægger at starte psykoterapi eller foretage ændringer i eksisterende psykoterapi under studiet (patienter, der deltager i stabil psykoterapi eller psykoterapi som en del af deres behandling, må tilmeldes);

10. Patient har deltaget i et tidligere klinisk forsøg med lumateperon, eller har været eksponeret for ethvert undersøgelsesprodukt inden for 6 måneder af baselinebesøget eller deltaget i > 2 kliniske studier af et undersøgelsesprodukt med en central nervesystem-indikation.

11. Patient er gravid eller ammer. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening (besøg 1). På dag 1 (baseline/besøg 2) skal kvindelige patienter i den fødedygtige alder have en negativ urin-graviditetstest før studielægemiddeladministration;

12. Patient har en positiv test for alkohol eller misbrugsstoffer (f.eks. amfetaminer, barbiturater, benzodiazepiner, cannabinoider, kokain, metadon eller opioider/opiumholdige stoffer) ved screening (besøg 1).

13. Patient har unormale laboratorieværdier eller kliniske fund ved screening (besøg 1) inklusive, men ikke begrænset til:

13a. Alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) > 2 × øvre normalgrænse (ULN) 13b. Total bilirubin > 1,0 × ULN 13c. Hæmoglobin < 8 g/dL (80 g/L) for kvinder og < 9 g/dL (90 g/L) for mænd 13d. Absolut neutrofilantal (ANC) < 1200 celler/μL (1,2 × 10^9 celler/L); 13e. Thyroideastimulerende hormon (TSH) uden for normal referenceområde OG frit T3 eller frit T4 uden for referenceområdet. Frit T3 og frit T4 vil kun blive evalueret, hvis TSH er uden for referenceområdet; 13f. Dårligt kontrolleret diabetes defineret ved et glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) >7,5 % på trods af standardbehandling [> 58 mmol/mol]; 13g. Positiv test for hepatitis B overfladeantigen og/eller hepatitis B kernestof IgM-antistof ved screening; positiv hepatitis C-antistof ved screening (besøg 1), med undtagelse af en patient, for hvem den refleksive HCV RNA-test er negativ; 13h. Ethvert andet klinisk signifikant unormalt laboratorieresultat opnået ved screening (besøg 1)

14. EKG-abnormiteter hvor patient har korrigeret QT-interval ved brug af Fridericia-formlen (QTcF) > 450 msek for mænd eller > 470 msek for kvinder og/eller hjertefrekvens < 50 slag i minuttet, eller tegn på klinisk signifikant bundelgrenblok ved screening (besøg 1)

15. Patient har nogen af følgende tilstande:

Hjerte: ukontrolleret angina pectoris, eller historie for myokardieinfarkt inden for 3 måneder før screening, eller historie for en klinisk signifikant hjerterytmeforstyrrelse inklusive antipsykotisk lægemiddelinduceret forlænget korrigeret QT-interval, eller enhver anden hjerteforstyrrelse;

Malignitet: Enhver diagnose af kræft (undtagen basal- eller planocellulært hudcarcinom), medmindre i remission i mindst 5 år;

Gastrointestinal: historie for gastric bypass eller enhver anden tilstand, der resulterer i malabsorption;

Endokrin: hypo- eller hyperthyreose medmindre behandlet og stabil uden medicinændringer i mindst tre måneder før screening, diabetes, medmindre betragtet som stabil uden ændringer i behandling i mindst tre måneder før screening;

Hepatisk: Hepatitis B eller Hepatitis C; moderat eller svær leversvigt (Child-Pugh B eller C);

Pulmonal: historie for diagnosticeret og ubehandlet obstruktiv søvnapnø;

Neurologisk: historie for epilepsi, anfald eller kramper, eller elektroencefalogram med klinisk signifikante abnormiteter, delirium, demens, amnestisk eller central søvnapnø, eller signifikant hjernetraume, eller anden kognitiv forstyrrelse; Historie for bevægelsesforstyrrelser.

Infektiøs: Historie for human immundefektvirus (HIV) infektion.

Bemærk: Enhver anden medicinsk tilstand, eller medicinske tilstande, der er stabile med behandling (f.eks. hypertension, hyperkolesterolæmi eller thyroideabnormiteter) er tilladt så længe tilstanden har været stabil i mindst 3 måneder før screening (besøg 1); behandlinger for disse tilstande er dokumenteret, holdes stabile, og forventes uændrede under studiet; og tilstanden ikke anses for at påvirke sikker deltagelse i studiet eller relevante studieudfald efter forsøgslederens vurdering.

16. Patient vurderes af forsøgslederen til at være upassende for studiet;

17. Patient er hjemløs;

18. Patient taler ikke engelsk;