Mecanismos de Neurocircuitos y Eficacia de Lumateperona como Terapia Adyuvante para el Trastorno Depresivo Mayor y Antecedentes de Abuso en la Infancia (ITI-ELA-MDD)

Criterios de inclusión:

1. Proporcionar consentimiento informado por escrito antes del inicio de cualquier procedimiento específico del estudio.

   NOTA: Los pacientes que no puedan proporcionar consentimiento informado de forma independiente no serán elegibles para participar en este estudio.

2. Hombre o mujer, con edades comprendidas entre los 21 y los 70 años, inclusive;
3. Cumple con los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 5ª Edición, Revisión de Texto (DSM-5-TR) para el Trastorno Depresivo Mayor (TDM) sin síntomas psicóticos, confirmado por un evaluador capacitado utilizando la Entrevista Clínica Estructurada modificada (DIAMOND) para el DSM-5,
4. Puntuación total en la MADRS ≥ 22 en la Selección (Visita 1) y en la Línea Base (Visita 2)

5. Declarar ≥1 agresión física o sexual antes de los 16 años en la evaluación de trauma basada en entrevista.

   Muchos estudios se refieren al trauma en la vida temprana como anterior a los 18 años. Aquí definimos la agresión en la vida temprana como menor de 16, en lugar de 18, para garantizar una separación más clara entre la vida temprana y la edad adulta. Si bien otra opción podría ser restringir aún más (por ejemplo, edad del trauma < 10), por viabilidad (por ejemplo, facilitar el reclutamiento) y generalizabilidad (por ejemplo, los resultados se extienden al TDM y al trauma en la vida temprana de manera más amplia que solo al trauma en la primera infancia), decidimos por agresión física o sexual antes de los 16 años.

   Con respecto al enfoque en la agresión física o sexual, hay dos razones principales. Primero, la definición de agresión física y sexual puede operacionalizarse más fácilmente mediante una descripción conductual de un evento (por ejemplo, ¿alguien te ha golpeado con un puño, alguien te ha golpeado con un objeto, etc.), permitiendo una evaluación y detección más precisa. Segundo, existe un riesgo considerablemente elevado de trastornos del estado de ánimo tras traumas de agresión en comparación con traumas no agresivos. Por lo tanto, existe una mayor necesidad clínica de establecer tratamientos adyuvantes entre aquellos que experimentan traumas de agresión.

6. Los participantes deben haber sido tratados con la misma dosis de terapia antidepresiva durante al menos 6 semanas, con menos del 50% de mejora, y comprometerse a mantenerse en el mismo régimen de dosificación estable durante el período de Selección y durante todo el estudio, en o por encima de la dosis mínima adecuada en el ATRQ. La documentación de la terapia antidepresiva estable y en curso debe ser verificada mediante documentación del psiquiatra, farmacéutico, médico de atención primaria u otro profesional de la salud calificado del sujeto.
7. Las mujeres con potencial de embarazo aceptan utilizar al menos un método anticonceptivo aceptable (incluyendo, pero no limitado a, anticoncepción hormonal, dispositivo intrauterino, pareja vasectomizada, oclusión tubárica bilateral, condón con o sin espermicida, capuchón con espermicida, diafragma con espermicida, esponja con espermicida, o métodos de doble barrera) desde el momento en que se proporciona el consentimiento informado hasta el final del período de SFU. NOTA: Las mujeres sin potencial de embarazo (definidas como permanentemente esterilizadas o mujeres posmenopáusicas [definidas como al menos un año sin menstruación sin una explicación médica alternativa]) están exentas del requisito de anticoncepción.
8. Capacidad para seguir las instrucciones del estudio y probabilidad de completar todas las visitas requeridas.

Criterios de exclusión:

1. Tiene un diagnóstico psiquiátrico primario actual según el DSM-5-TR distinto del Trastorno Depresivo Mayor. Estos incluyen: TEPT, TOC, Trastorno Bipolar, Esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo u otro trastorno psicótico. Discapacidad intelectual, Demencia u otros trastornos cognitivos. Trastorno por consumo de sustancias moderado o grave (excluyendo nicotina)
2. En opinión del Investigador, el paciente tiene un riesgo significativo de comportamiento suicida durante el curso de su participación en el estudio o

2a. En la Selección (Visita 1), el paciente puntúa "sí" en los Ítems 4 o 5 de la sección de Ideación Suicida del C-SSRS dentro de los 6 meses previos a la Selección; o

2b. En la Selección (Visita 1), el paciente tiene antecedentes de intento(s) de suicidio dentro del año previo a la Selección (Visita 1); o

2c. En la Línea Base/aleatorización (Visita 2), el paciente puntúa "sí" en los Ítems 4 o 5 de la sección de Ideación Suicida del C-SSRS desde la Visita de Selección; o

2d. En la Selección (Visita 1) o Línea Base (Visita 2), puntúa ≥ 4 en el Ítem 10 (pensamientos suicidas) en la MADRS administrada por el evaluador; o

2e. Se considera que es un peligro inminente para sí mismo/a o para otros.

3. Contraindicaciones para la resonancia magnética: Antecedentes de metralla u otros implantes metálicos o electrónicos en el cuerpo (como marcapasos, clips de aneurisma, dispositivos quirúrgicos ferrosos, tatuajes metálicos en la cabeza, etc.). El paciente ha recibido terapia electroconvulsiva (TEC), estimulación del nervio vago o estimulación magnética transcraneal repetitiva en el último año;

4. El paciente tiene hipersensibilidad o intolerancia conocida a la lumateperona, o a cualquiera de los excipientes

5. Tratamiento con un antipsicótico de depósito/inyección de acción prolongada dentro de 1 ciclo antes de la Selección (Visita 1)

6. Los siguientes agentes están excluidos y deben suspenderse en la Selección (Visita 1):

6a. Cualquier inhibidor moderado o fuerte del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), o cualquier inductor del CYP3A4 6b. Agonistas/antagonistas opioides centrales, incluido tramadol 6c. Agonistas/antagonistas opioides centrales, incluido tramadol 6d. Suplementos dietéticos y alimentos médicos a menos que sean aprobados por el Patrocinador o su representante. Se permite el uso diario de multivitamínicos

7. Inhibidores de la monoaminooxidasa dentro de los 14 días previos a la Línea Base/Aleatorización (Visita 2)

8.Otros fármacos con propiedades psicotrópicas conocidas o cualquier fármaco no psicotrópico con efectos conocidos o potencialmente significativos en el sistema nervioso central.

9. El paciente planea iniciar psicoterapia o realizar cambios en la psicoterapia existente durante el estudio (se permite inscribir a pacientes que participan en psicoterapia estable o psicoterapia como parte de su tratamiento);

10. El paciente ha participado en un ensayo clínico previo con lumateperona, o ha estado expuesto a cualquier producto de investigación dentro de los 6 meses de la visita basal o ha participado en > 2 estudios clínicos de un producto de investigación con indicación del sistema nervioso central.

11. El paciente está embarazada o amamantando. Las pacientes femeninas con potencial de embarazo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la Selección (Visita 1). En el Día 1 (Línea Base/Visita 2), las pacientes femeninas con potencial de embarazo deben tener una prueba de embarazo en orina negativa antes de la administración del fármaco del estudio;

12. El paciente tiene una prueba positiva para alcohol o drogas de abuso (por ejemplo, anfetaminas, barbitúricos, benzodiacepinas, cannabinoides, cocaína, metadona u opioides/opiáceos) en la Selección (Visita 1).

13. El paciente tiene valores de laboratorio anormales o hallazgos clínicos en la Selección (Visita 1) que incluyen, pero no se limitan a:

13a. Alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) > 2 × el límite superior de lo normal (LSN) 13b. Bilirrubina total > 1.0 × LSN 13c. Hemoglobina < 8 g/dL (80 g/L) para mujeres y < 9 g/dL (90 g/L) para hombres 13d. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1200 células/μL (1.2 × 10^9 células/L); 13e. Hormona estimulante de la tiroides (TSH) fuera del rango de referencia normal Y T3 libre o T4 libre fuera del rango de referencia. La T3 libre y la T4 libre solo se evaluarán si la TSH está fuera del rango de referencia; 13f. Diabetes mal controlada definida por una hemoglobina glucosilada (HbA1c) >7.5%, a pesar del cuidado estándar [> 58 mmol/mol]; 13g. Prueba positiva para antígeno de superficie de la hepatitis B y/o anticuerpo IgM del núcleo de la hepatitis B en la selección; anticuerpo positivo para hepatitis C en la Selección (Visita 1), con la excepción de un paciente para el cual la prueba de ARN del VHC de reflexión es negativa; 13h. Cualquier otro resultado de laboratorio anormal clínicamente significativo obtenido en la selección (Visita 1)

14. Anormalidades en el ECG donde el paciente tiene un intervalo QT corregido usando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 mseg para hombres o > 470 mseg para mujeres y/o frecuencia cardíaca < 50 lpm, o evidencia de bloqueos de rama clínicamente significativos en la Selección (Visita 1)

15. El paciente tiene cualquiera de las siguientes condiciones:

Cardíacas: angina no controlada, o antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 3 meses previos a la selección, o antecedentes de arritmia cardíaca clínicamente significativa incluido alargamiento del intervalo QT corregido inducido por fármacos antipsicóticos, o cualquier otro trastorno cardíaco;

Malignidad: Cualquier diagnóstico de cáncer (excepto carcinoma de células basales o escamosas de la piel), a menos que esté en remisión durante al menos 5 años;

Gastrointestinales: antecedentes de bypass gástrico o cualquier otra condición que resulte en malabsorción;

Endocrinas: hipo- o hipertiroidismo a menos que esté tratado y estable sin cambios de medicación durante al menos tres meses antes de la selección, diabetes, a menos que se considere estable sin cambios en el tratamiento durante al menos tres meses antes de la selección;

Hepáticas: Hepatitis B o Hepatitis C; insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C);

Pulmonares: antecedentes de apnea obstructiva del sueño diagnosticada y no tratada;

Neurológicas: antecedentes de epilepsia, convulsión o ataque, o electroencefalograma con anomalías clínicamente significativas, delirio, demencia, amnésico o apnea central del sueño, o traumatismo cerebral significativo u otro trastorno cognitivo; Antecedentes de trastornos del movimiento.

Infecciosas: Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Nota: Se permiten cualquier otra condición médica, o condiciones médicas que estén estables con tratamiento (por ejemplo, hipertensión, hipercolesterolemia o anomalías tiroideas) siempre que la condición haya estado estable durante al menos 3 meses antes de la Selección (Visita 1); los tratamientos para estas condiciones estén documentados, se mantengan estables y se espera que no cambien durante el estudio; y la condición no se considere que afecte la participación segura en el estudio o los resultados relevantes del estudio en opinión del Investigador.

16. El paciente es considerado por el Investigador como inapropiado para el estudio;

17. El paciente está sin hogar;

18. El paciente no habla inglés;