Neurokretsmekanismer och effekt av Lumateperon som tilläggsterapi vid större depressiv störning och tidigare livsupplevelser av misshandel (ITI-ELA-MDD)

Inklusionskriterier:

1. Ge skriftligt informerat samtycke innan några studierelaterade procedurer påbörjas.

   OBS: Patienter som inte självständigt kan ge informerat samtycke är inte behöriga att delta i denna studie.

2. Man eller kvinna, mellan 21 och 70 år, inklusive;
3. Uppfyller kriterierna för större depressiv episod (MDD) utan psykotiska symptom enligt Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition, Text Revision (DSM-5-TR), bekräftat av en utbildad bedömare med hjälp av den modifierade Structured Clinical Interview (DIAMOND) för DSM-5,
4. MADRS totalscore ≥ 22 vid Screening (Besök 1) och Baseline (Besök 2)

5. Uppger ≥1 fysiskt eller sexuellt övergrepp före 16 års ålder vid den intervjubaserade traumautvärderingen.

   Många studier hänvisar till tidig livstrauma som före 18 års ålder. Här definierar vi tidigt livsövergrepp som under 16 år, snarare än 18, för att säkerställa en tydligare separation mellan tidigt liv och vuxen ålder. Även om ett annat alternativ kan vara att begränsa ytterligare (t.ex. ålder för trauma < 10), beslutade vi oss för fysiskt eller sexuellt övergrepp före 16 års ålder av genomförbarhetsskäl (t.ex. underlätta rekrytering) och generaliserbarhet (t.ex. resultaten gäller för MDD och tidigt livstrauma i bredare bemärkelse än enbart barndomstrauma).

   När det gäller fokus på fysiskt eller sexuellt övergrepp finns det två huvudorsaker. För det första kan definitionen av fysiskt och sexuellt övergrepp lättare operationaliseras genom en beteendebeskrivning av en händelse (t.ex. har någon slagit dig med en knytnäve, har någon slagit dig med ett föremål, etc.), vilket möjliggör mer exakt bedömning och detektering. För det andra finns det en robust förhöjd risk för humörstörningar efter övergreppstrauman jämfört med icke-övergreppstrauman. Således finns det ett större kliniskt behov av att etablera komplementära behandlingar bland de som upplever övergreppstrauman.

6. Deltagare måste ha behandlats med samma dos antidepressiv terapi i minst 6 veckor, med mindre än 50% förbättring, och vara fast beslutna att fortsätta med samma stabila doseringsregim under screeningsperioden och under hela studien, på eller över den minimalt adekvata dosen i ATRQ. Dokumentation av stabil och pågående ADT måste verifieras med dokumentation från patientens psykiater, apotekare, primärvårdsläkare eller annan kvalificerad vårdpersonal.
7. Kvinnor i fertil ålder samtycker till att använda minst en acceptabel metod för födelsekontroll (inklusive men inte begränsat till hormonell preventivmedel, intrauterin spiral, vasektomerad partner, bilateral tubocklusion, kondom med eller utan spermicid, pessar med spermicid, diafragma med spermicid, svamp med spermicid eller dubbla barriärmetoder) från det att informerat samtycke ges till slutet av SFU-perioden. OBS: Kvinnor som inte är i fertil ålder (definierat som antingen permanent steriliserade eller postmenopausala kvinnor [definierat som minst ett år utan menstruation utan alternativ medicinsk förklaring]) är undantagna från kravet på födelsekontroll.
8. Förmåga att följa studieinstruktioner och sannolikt att fullfölja alla nödvändiga besök.

Exklusionskriterier:

1. Har en nuvarande primär DSM-5-TR psykiatrisk diagnos annan än större depressiv episod. Dessa inkluderar: PTSD, OCD, bipolär störning, schizofreni, schizoaffektiv störning eller annan psykotisk störning. Intellektuell funktionsnedsättning, demens eller andra kognitiva störningar. Måttlig eller svår substansbruksstörning (undantaget nikotin)
2. Enligt utredarens bedömning har patienten en signifikant risk för suicidalt beteende under sin deltagande i studien eller

2a. Vid Screening (Besök 1) svarar patienten "ja" på fråga 4 eller 5 i avsnittet för suicidala tankar på C-SSRS inom 6 månader före Screening; eller

2b. Vid Screening (Besök 1) har patienten en historia av suicidförsök inom 1 år före Screening (Besök 1); eller

2c. Vid Baseline/randomisering (Besök 2) svarar patienten "ja" på fråga 4 eller 5 i avsnittet för suicidala tankar på C-SSRS sedan Screening-besöket; eller

2d. Vid Screening (Besök 1) eller Baseline (Besök 2) får poäng ≥ 4 på fråga 10 (suicidala tankar) på den bedömningsadministrerade MADRS; eller

2e. Bedöms vara ett omedelbart hot mot sig själv eller andra.

3. MRI-kontraindikationer: Historia av splitter eller andra metall- eller elektroniska implantat i kroppen (såsom pacemakers, aneurysmklämma, järnhaltiga kirurgiska enheter, metalliska tatueringar på huvudet, etc.). Patient har fått elektrokonvulsiv terapi (ECT), vagusnervstimulering eller repetitiv transkraniell magnetstimulering under det senaste året;

4. Patient har känd överkänslighet eller intolerans mot lumateperon, eller mot något av hjälpämnena

5. Behandling med ett depå-/långverkande injicerbart antipsykotikum inom 1 cykel före Screening (Besök 1)

6. Följande medel är uteslutna och måste avbrytas vid Screening (Besök 1):

6a. Någon måttlig eller stark cytochrom P450 3A4-hämmare (CYP3A4), eller någon CYP3A4-inducerare 6b. Centrala opioidagonister/antagonister, inklusive tramadol 6c. Centrala opioidagonister/antagonister, inklusive tramadol 6d. Kosttillskott och medicinska livsmedel om inte godkända av Sponsor eller utsedd representant. Dagligt multivitaminbruk är tillåtet

7. Monoaminoxidashämmare inom 14 dagar före Baseline/Randomisering (Besök 2)

8. Andra läkemedel med kända psykotropa egenskaper eller några icke-psykotropa läkemedel med kända eller potentiellt signifikanta centrala nervsystemseffekter.

9. Patient planerar att påbörja psykoterapi eller göra ändringar i befintlig psykoterapi under studien (patienter som deltar i stabil psykoterapi eller psykoterapi som en del av sin behandling får delta);

10. Patient har deltagit i en tidigare klinisk prövning med lumateperon, eller har exponerats för något undersökningspreparat inom 6 månader från baseline-besöket eller deltagit i > 2 kliniska studier av ett undersökningspreparat med en indikation för centrala nervsystemet.

11. Patient är gravid eller ammar. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid Screening (Besök 1). På Dag 1 (Baseline/Besök 2) måste kvinnliga patienter i fertil ålder ha ett negativt urinprov för graviditet innan studieläkemedelsadministration;

12. Patient har ett positivt test för alkohol eller droger av missbruk (t.ex. amfetaminer, barbiturater, bensodiazepiner, cannabinoid, kokain, metadon eller opioider/opiat) vid Screening (Besök 1).

13. Patient har onormala laboratorievärden eller kliniska fynd vid Screening (Besök 1) inklusive, men inte begränsat till:

13a. Alaninaminotransferas (ALT) och/eller aspartataminotransferas (AST) > 2 × övre referensgränsen (ULN) 13b. Totalt bilirubin > 1,0 × ULN 13c. Hemoglobin < 8 g/dL (80 g/L) för kvinnor och < 9 g/dL (90 g/L) för män 13d. Absolut neutrofilt antal (ANC) < 1200 celler/μL (1,2 × 10⁹ celler/L); 13e. Tyreoideastimulerande hormon (TSH) utanför normala referensintervall OCH fri T3 eller fri T4 utanför referensintervallet. Fri T3 och fri T4 kommer endast att utvärderas om TSH är utanför referensintervallet; 13f. Dåligt kontrollerad diabetes definierat som glykosylerat hemoglobin (HbA1c) >7,5%, trots standardvård [> 58 mmol/mol]; 13g. Positivt test för hepatit B ytantigen och/eller hepatit B kärnantikropp immunoglobulin M vid screening; positivt hepatit C-antikroppstest vid Screening (Besök 1), med undantag för en patient för vilken reflex HCV RNA-test är negativt; 13h. Något annat kliniskt signifikant onormalt laboratorieresultat erhållet vid screening (Besök 1)

14. EKG-avvikelser där patient har korrigerat QT-intervall med Fridericias formel (QTcF) > 450 msek för män eller > 470 msek för kvinnor och/eller hjärtfrekvens < 50 bpm, eller tecken på kliniskt signifikanta grenblock vid Screening (Besök 1)

15. Patient har något av följande tillstånd:

Hjärtat: okontrollerad angina, eller historia av hjärtinfarkt inom 3 månader före screening, eller historia av kliniskt signifikant hjärtarytmi inklusive antipsykotiska läkemedelsinducerad förlängning av korrigerat QT-intervall, eller någon annan hjärtstörning;

Malignitet: Någon diagnos av cancer (undantaget basalcell eller skivepitelcancer i huden), om inte i remission i minst 5 år;

Gastrointestinalt: historia av gastric bypass eller något annat tillstånd som resulterar i malabsorption;

Endokrint: hypo- eller hypertyreos om inte behandlad och stabil utan läkemedelsförändringar i minst tre månader före screening, diabetes, om inte anses stabil utan behandlingsförändringar i minst tre månader före screening;

Hepatiskt: Hepatit B eller Hepatit C; måttlig eller svår leversvikt (Child-Pugh B eller C);

Pulmonalt: historia av diagnostiserad och obehandlad obstruktiv sömnapné;

Neurologiskt: historia av epilepsi, anfall eller konvulsion, eller elektroencefalogram med kliniskt signifikanta abnormaliteter, delirium, demens, amnestiskt eller central sömnapné, eller signifikant hjärntrauma, eller annan kognitiv störning; Historia av rörelserubbningar.

Infektiöst: Historia av human immunbristvirus (HIV) infektion.

OBS: Alla andra medicinska tillstånd, eller medicinska tillstånd som är stabila med behandling (t.ex. hypertoni, hyperkolesterolemi eller tyreoideaanomalier) är tillåtna så länge tillståndet har varit stabilt i minst 3 månader före Screening (Besök 1); behandlingar för dessa tillstånd är dokumenterade, hålls stabila och förväntas vara oförändrade under studien; och tillståndet inte anses påverka säker deltagande i studien eller relevanta studieutfall enligt utredarens bedömning.

16. Patient bedöms av utredaren vara olämplig för studien;

17. Patient är hemlös;

18. Patient talar inte engelska;