Meccanismi Neurocircuitali ed Efficacia del Lumateperone come Terapia Adiuvante per il Disturbo Depressivo Maggiore e Storia di Abusi nell'Infanzia (ITI-ELA-MDD)

Criteri di inclusione:

1. Fornire il consenso informato scritto prima dell'inizio di qualsiasi procedura specifica dello studio.

   NOTA: I pazienti che non sono in grado di fornire autonomamente il consenso informato non saranno idonei a partecipare a questo studio.

2. Maschio o femmina, di età compresa tra 21 e 70 anni, inclusi;
3. Soddisfa i criteri del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, 5a Edizione, Revisione del Testo (DSM-5-TR) per il Disturbo Depressivo Maggiore (MDD) senza sintomi psicotici, confermato da un valutatore formato utilizzando l'intervista clinica strutturata modificata (DIAMOND) per il DSM-5,
4. Punteggio totale MADRS ≥ 22 allo Screening (Visita 1) e al Basale (Visita 2)

5. Riferire ≥1 aggressione fisica o sessuale prima dei 16 anni nella valutazione del trauma basata su intervista.

   Molti studi si riferiscono al trauma infantile come antecedente ai 18 anni. Qui definiamo l'aggressione infantile come inferiore ai 16, piuttosto che 18, per garantire una separazione più chiara tra infanzia e età adulta. Sebbene un'altra opzione potrebbe essere restringere ulteriormente (es. età del trauma < 10), per fattibilità (es. facilitare il reclutamento) e generalizzabilità (es. i risultati si estendono all'MDD e al trauma infantile più ampiamente rispetto al solo trauma della prima infanzia), abbiamo deciso per aggressione fisica o sessuale prima dei 16 anni.

   Per quanto riguarda l'attenzione su aggressione fisica o sessuale, ci sono due ragioni principali. Primo, la definizione di aggressione fisica e sessuale può essere più facilmente operazionalizzata attraverso una descrizione comportamentale di un evento (es. qualcuno ti ha colpito con un pugno, qualcuno ti ha colpito con un oggetto, ecc.), consentendo una valutazione e rilevazione più precisa. Secondo, c'è un rischio robustamente elevato di disturbi dell'umore a seguito di traumi aggressivi rispetto a traumi non aggressivi. Pertanto, c'è una maggiore necessità clinica di stabilire trattamenti aggiuntivi tra coloro che sperimentano traumi aggressivi.

6. I partecipanti devono essere stati trattati con la stessa dose di terapia antidepressiva per almeno 6 settimane, con meno del 50% di miglioramento, ed essere impegnati a rimanere sullo stesso regime di dosaggio stabile per il periodo di Screening e per l'intero studio, a o sopra la dose minimamente adeguata nell'ATRQ. La documentazione della terapia antidepressiva stabile e in corso deve essere verificata da documentazione dello psichiatra del soggetto, farmacista, medico di base o altro professionista sanitario qualificato.
7. Le donne in età fertile accettano di utilizzare almeno un metodo contraccettivo accettabile (inclusi ma non limitati a contraccezione ormonale, dispositivo intrauterino, partner vasectomizzato, occlusione tubarica bilaterale, preservativo con o senza spermicida, cappuccio con spermicida, diaframma con spermicida, spugna con spermicida o metodi a doppia barriera) dal momento del consenso informato fino alla fine del periodo SFU. NOTA: Le donne non in età fertile (definite come permanentemente sterilizzate o donne in post-menopausa [definite come almeno un anno senza mestruazioni senza una spiegazione medica alternativa]) sono esentate dal requisito contraccettivo.
8. Capacità di seguire le istruzioni dello studio e probabilità di completare tutte le visite richieste.

Criteri di esclusione:

1. Ha una diagnosi psichiatrica primaria corrente del DSM-5-TR diversa dal Disturbo depressivo maggiore. Queste includono: PTSD, OCD, Disturbo Bipolare, Schizofrenia, disturbo schizoaffettivo o altro disturbo psicotico. Disabilità intellettiva, Demenza o altri disturbi cognitivi. Disturbo da uso di sostanze moderato o grave (escluso per nicotina)
2. A giudizio dello Sperimentatore, il paziente presenta un rischio significativo di comportamento suicidario durante il corso della sua partecipazione allo studio o

2a. Allo Screening (Visita 1), il paziente segna "sì" agli Item 4 o 5 nella sezione Ideazione Suicidaria del C-SSRS entro 6 mesi prima dello Screening; o

2b. Allo Screening (Visita 1), il paziente ha una storia di tentativo(i) di suicidio entro 1 anno prima dello Screening (Visita 1); o

2c. Al Basale/randomizzazione (Visita 2), il paziente segna "sì" agli Item 4 o 5 nella sezione Ideazione Suicidaria del C-SSRS dalla Visita di Screening; o

2d. Allo Screening (Visita 1) o al Basale (Visita 2), punteggio ≥ 4 sull'Item 10 (pensieri suicidari) sul MADRS somministrato dal valutatore; o

2e. Considerato un pericolo imminente per sé stesso/lei stessa o per altri.

3. Controindicazioni alla risonanza magnetica: Storia di schegge o altri impianti metallici o elettronici nel corpo (come pacemaker, clip per aneurisma, dispositivi chirurgici ferrosi, tatuaggi metallici sulla testa, ecc.). Il paziente ha ricevuto terapia elettroconvulsiva (ECT), stimolazione del nervo vago o stimolazione magnetica transcranica ripetitiva nell'ultimo anno;

4. Il paziente ha ipersensibilità o intolleranza nota alla lumateperone o a qualsiasi eccipiente

5. Trattamento con antipsicotico a deposito/iniettabile a lunga azione entro 1 ciclo prima dello Screening (Visita 1)

6. I seguenti agenti sono esclusi e devono essere sospesi allo Screening (Visita 1):

6a. Qualsiasi inibitore moderato o forte del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), o qualsiasi induttore del CYP3A4 6b. Agonisti/antagonisti oppioidi centrali, incluso tramadolo 6c. Agonisti/antagonisti oppioidi centrali, incluso tramadolo 6d. Integratori alimentari e alimenti medici a meno che non approvati dallo Sponsor o dal suo delegato. L'uso giornaliero di multivitaminici è consentito

7. Inibitori delle monoamino ossidasi entro 14 giorni prima del Basale/Randomizzazione (Visita 2)

8. Altri farmaci con proprietà psicotrope note o qualsiasi farmaco non psicotropo con effetti noti o potenzialmente significativi sul sistema nervoso centrale.

9. Il paziente prevede di iniziare la psicoterapia o apportare modifiche alla psicoterapia esistente durante lo studio (i pazienti che partecipano a psicoterapia stabile o psicoterapia come parte del loro trattamento sono autorizzati a iscriversi);

10. Il paziente ha partecipato a una precedente sperimentazione clinica con lumateperone, o è stato esposto a qualsiasi prodotto sperimentale entro 6 mesi dalla visita basale o ha partecipato a > 2 studi clinici di un prodotto sperimentale con indicazione per il sistema nervoso centrale.

11. Il paziente è incinta o allatta. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza sierologico negativo allo Screening (Visita 1). Il Giorno 1 (Basale/Visita 2), le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza urinario negativo prima della somministrazione del farmaco dello studio;

12. Il paziente ha un test positivo per alcol o droghe d'abuso (es. anfetamine, barbiturici, benzodiazepine, cannabinoidi, cocaina, metadone o oppioidi/oppiacei) allo Screening (Visita 1).

13. Il paziente ha valori di laboratorio anomali o reperti clinici allo Screening (Visita 1) inclusi, ma non limitati a:

13a. Alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) > 2 × il limite superiore del normale (ULN) 13b. Bilirubina totale > 1.0 × ULN 13c. Emoglobina < 8 g/dL (80 g/L) per le femmine e < 9 g/dL (90 g/L) per i maschi 13d. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1200 cellule/μL (1.2 × 10^9 cellule/L); 13e. Ormone stimolante la tiroide (TSH) al di fuori dell'intervallo di riferimento normale E T3 libero o T4 libero al di fuori dell'intervallo di riferimento. T3 libero e T4 libero saranno valutati solo se il TSH è al di fuori dell'intervallo di riferimento; 13f. Diabete scarsamente controllato definito da emoglobina glicata (HbA1c) >7.5%, nonostante cure standard [> 58 mmol/mol]; 13g. Test positivo per antigene di superficie dell'epatite B e/o anticorpo immunoglobulina M dell'epatite B core allo screening; anticorpo positivo per epatite C allo Screening (Visita 1), ad eccezione di un paziente per il quale il test riflesso HCV RNA è negativo; 13h. Qualsiasi altro risultato di laboratorio anormale clinicamente significativo ottenuto allo screening (Visita 1)

14. Anomalie ECG in cui il paziente ha intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 450 msec per i maschi o > 470 msec per le femmine e/o frequenza cardiaca < 50 bpm, o evidenza di blocchi di branca clinicamente significativi allo Screening (Visita 1)

15. Il paziente ha una delle seguenti condizioni:

Cardiache: angina non controllata, o storia di infarto miocardico entro 3 mesi prima dello screening, o storia di aritmia cardiaca clinicamente significativa inclusa prolungamento dell'intervallo QT corretto indotto da farmaci antipsicotici, o qualsiasi altro disturbo cardiaco;

Neoplasie: Qualsiasi diagnosi di cancro (eccetto carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle), a meno che non in remissione da almeno 5 anni;

Gastrointestinali: storia di bypass gastrico o qualsiasi altra condizione che risulti in malassorbimento;

Endocrine: ipo- o ipertiroidismo a meno che non trattato e stabile senza cambiamenti di farmaci per almeno tre mesi prima dello screening, diabete, a meno che non considerato stabile senza cambiamenti nel trattamento per almeno tre mesi prima dello screening;

Epatiche: Epatite B o Epatite C; compromissione epatica moderata o grave (Child-Pugh B o C);

Polmonari: storia di apnea ostruttiva del sonno diagnosticata e non trattata;

Neurologiche: storia di epilessia, convulsioni o crisi convulsive, o elettroencefalogramma con anomalie clinicamente significative, delirio, demenza, amnesia o apnea centrale del sonno, o trauma cerebrale significativo, o altro disturbo cognitivo; Storia di disturbi del movimento.

Infettive: Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Nota: Qualsiasi altra condizione medica, o condizioni mediche che sono stabili con trattamento (es. ipertensione, ipercolesterolemia o anomalie tiroidee) sono consentite purché la condizione sia stata stabile per almeno 3 mesi prima dello Screening (Visita 1); i trattamenti per queste condizioni sono documentati, mantenuti stabili e si prevede che non cambino durante lo studio; e la condizione non si ritiene che influenzi la partecipazione sicura allo studio o i risultati rilevanti dello studio a giudizio dello Sperimentatore.

16. Il paziente è giudicato dallo Sperimentatore inappropriato per lo studio;

17. Il paziente è senza fissa dimora;

18. Il paziente non parla inglese;