Mécanismes de neurocircuiterie et efficacité du lumatepérone en tant que traitement d'appoint pour le trouble dépressif majeur et antécédents de maltraitance en début de vie (ITI-ELA-MDD)

Critères d'inclusion :

1. Fournir un consentement éclairé écrit avant le début de toute procédure spécifique à l'étude.

   NOTE : Les patients incapables de fournir un consentement éclairé de manière indépendante ne seront pas éligibles pour participer à cette étude.

2. Homme ou femme, âgé(e) de 21 à 70 ans inclusivement ;
3. Répond aux critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 5e édition, révision du texte (DSM-5-TR) pour le trouble dépressif majeur (TDM) sans symptômes psychotiques, confirmé par un évaluateur formé utilisant l'entretien clinique structuré modifié (DIAMOND) pour le DSM-5,
4. Score total MADRS ≥ 22 au dépistage (Visite 1) et à la ligne de base (Visite 2)

5. Déclarer ≥1 agression physique ou sexuelle avant l'âge de 16 ans lors de l'évaluation du traumatisme basée sur un entretien.

   De nombreuses études font référence à un traumatisme précoce comme survenant avant l'âge de 18 ans.
   Ici, nous définissons l'agression précoce comme survenant avant 16 ans, plutôt que 18, afin d'assurer une séparation plus claire entre la vie précoce et l'âge adulte.
   Bien qu'une autre option pourrait être de restreindre encore plus (par exemple, âge du traumatisme < 10), pour des raisons de faisabilité (par exemple, faciliter le recrutement) et de généralisabilité (par exemple, les résultats s'étendent au TDM et au traumatisme précoce de manière plus large qu'au seul traumatisme de la petite enfance), nous avons décidé de retenir les agressions physiques ou sexuelles avant l'âge de 16 ans.

   Concernant l'accent mis sur les agressions physiques ou sexuelles, il y a deux raisons principales.
   Premièrement, la définition des agressions physiques et sexuelles peut être plus facilement opérationnalisée par une description comportementale d'un événement (par exemple, quelqu'un vous a-t-il frappé avec un poing, quelqu'un vous a-t-il frappé avec un objet, etc.), permettant une évaluation et une détection plus précises.
   Deuxièmement, il existe un risque considérablement accru de troubles de l'humeur suite à des traumatismes par agression par rapport aux traumatismes non agressifs.
   Ainsi, il y a un besoin clinique plus important d'établir des traitements adjuvants chez ceux qui subissent des traumatismes par agression.

6. Les participants doivent avoir été traités avec la même dose de traitement antidépresseur pendant au moins 6 semaines, avec moins de 50 % d'amélioration, et s'engager à maintenir le même schéma posologique stable pendant la période de dépistage et pendant toute l'étude, à ou au-dessus de la dose minimale adéquate dans l'ATRQ.
   La documentation d'un traitement antidépresseur stable et continu doit être vérifiée par une documentation du psychiatre, du pharmacien, du médecin traitant ou d'un autre professionnel de santé qualifié du sujet.
7. Les femmes en âge de procréer acceptent d'utiliser au moins une méthode de contraception acceptable (y compris, mais sans s'y limiter, la contraception hormonale, le dispositif intra-utérin, un partenaire vasectomisé, l'occlusion tubaire bilatérale, le préservatif avec ou sans spermicide, le capuchon avec spermicide, le diaphragme avec spermicide, l'éponge avec spermicide, ou les méthodes de double barrière) à partir du moment où le consentement éclairé est fourni jusqu'à la fin de la période SFU.
   NOTE : Les femmes non en âge de procréer (définies comme étant soit stérilisées de manière permanente, soit des femmes ménopausées [définies comme ayant au moins un an sans menstruations sans explication médicale alternative]) sont exemptées de l'exigence de contraception.
8. Capacité à suivre les instructions de l'étude et susceptibilité de réaliser toutes les visites requises.

Critères d'exclusion :

1. Avoir un diagnostic psychiatrique primaire actuel selon le DSM-5-TR autre que le trouble dépressif majeur.
   Cela inclut : TSPT, TOC, trouble bipolaire, schizophrénie, trouble schizo-affectif, ou autre trouble psychotique.
   Déficience intellectuelle, démence ou autres troubles cognitifs.
   Trouble lié à l'usage de substances modéré ou sévère (à l'exclusion de la nicotine)
2. De l'avis de l'investigateur, le patient présente un risque significatif de comportement suicidaire au cours de sa participation à l'étude ou

2a.
Au dépistage (Visite 1), le patient répond "oui" aux items 4 ou 5 de la section Idéation suicidaire du C-SSRS dans les 6 mois précédant le dépistage ; ou

2b.
Au dépistage (Visite 1), le patient a des antécédents de tentative(s) de suicide dans l'année précédant le dépistage (Visite 1) ; ou

2c.
À la ligne de base/randomisation (Visite 2), le patient répond "oui" aux items 4 ou 5 de la section Idéation suicidaire du C-SSRS depuis la visite de dépistage ; ou

2d.
Au dépistage (Visite 1) ou à la ligne de base (Visite 2), obtient un score ≥ 4 à l'item 10 (pensées suicidaires) du MADRS administré par l'évaluateur ; ou

2e. Considéré(e) comme un danger imminent pour lui-même/elle-même ou pour autrui.

3. Contre-indications à l'IRM : Antécédents d'éclats d'obus ou autres implants métalliques ou électroniques dans le corps (tels que stimulateurs cardiaques, clips anévrismaux, dispositifs chirurgicaux ferreux, tatouages métalliques sur la tête, etc.).
Le patient a reçu une électroconvulsivothérapie (ECT), une stimulation du nerf vague, ou une stimulation magnétique transcrânienne répétitive au cours de l'année écoulée ;

4. Le patient a une hypersensibilité ou une intolérance connue à la lumateperone, ou à l'un des excipients

5. Traitement avec un antipsychotique à action prolongée/injectable à libération prolongée dans un cycle avant le dépistage (Visite 1)

6.
Les agents suivants sont exclus et doivent être arrêtés au dépistage (Visite 1) :

6a.
Tout inhibiteur modéré ou fort du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), ou tout inducteur du CYP3A4 6b.
Agonistes/antagonistes opioïdes centraux, y compris le tramadol 6c.
Agonistes/antagonistes opioïdes centraux, y compris le tramadol 6d.
Compléments alimentaires et aliments médicaux, sauf approbation du Promoteur ou de son délégué.
L'utilisation quotidienne de multivitamines est autorisée

7. Inhibiteurs de la monoamine oxydase dans les 14 jours précédant la ligne de base/randomisation (Visite 2)

8. Autres médicaments aux propriétés psychotropes connues ou tout médicament non psychotrope ayant des effets connus ou potentiellement significatifs sur le système nerveux central.

9. Le patient prévoit de commencer une psychothérapie ou de modifier une psychothérapie existante pendant l'étude (les patients participant à une psychothérapie stable ou à une psychothérapie dans le cadre de leur traitement sont autorisés à s'inscrire) ;

10.
Le patient a participé à un essai clinique précédent avec la lumateperone, ou a été exposé à tout produit expérimental dans les 6 mois suivant la visite de base ou a participé à > 2 études cliniques d'un produit expérimental avec une indication du système nerveux central.

11.
Le patient est enceinte ou allaite.
Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif au dépistage (Visite 1).
Le jour 1 (ligne de base/Visite 2), les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif avant l'administration du médicament de l'étude ;

12. Le patient a un test positif pour l'alcool ou les drogues d'abus (par exemple, amphétamines, barbituriques, benzodiazépines, cannabinoïdes, cocaïne, méthadone, ou opioïdes/opiacés) au dépistage (Visite 1).

13.
Le patient présente des valeurs de laboratoire anormales ou des constatations cliniques au dépistage (Visite 1) incluant, mais sans s'y limiter :

13a.
Alanine aminotransférase (ALT) et/ou aspartate aminotransférase (AST) > 2 × la limite supérieure de la normale (LSN) 13b.
Bilirubine totale > 1,0 × LSN 13c.
Hémoglobine < 8 g/dL (80 g/L) pour les femmes et < 9 g/dL (90 g/L) pour les hommes 13d.
Numération absolue des neutrophiles (ANC) < 1200 cellules/μL (1,2 × 10⁹ cellules/L) ; 13e.
Hormone thyréostimulante (TSH) en dehors de la plage de référence normale ET T3 libre ou T4 libre en dehors de la plage de référence.
Le T3 libre et le T4 libre ne seront évalués que si la TSH est en dehors de la plage de référence ; 13f.
Diabète mal contrôlé défini par une hémoglobine glyquée (HbA1c) > 7,5 %, malgré des soins standard [> 58 mmol/mol] ; 13g.
Test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B et/ou l'anticorps IgM de l'antigène central de l'hépatite B au dépistage ; test positif pour l'anticorps de l'hépatite C au dépistage (Visite 1), à l'exception d'un patient pour lequel le test de réflexe de l'ARN du VHC est négatif ; 13h.
Tout autre résultat de laboratoire anormal cliniquement significatif obtenu au dépistage (Visite 1)

14. Anomalies à l'ECG où le patient a un intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) > 450 msec pour les hommes ou > 470 msec pour les femmes et/ou une fréquence cardiaque < 50 bpm, ou des preuves de blocs de branche cliniquement significatifs au dépistage (Visite 1)

15.
Le patient présente l'une des conditions suivantes :

Cardiaque : angor instable, ou antécédent d'infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant le dépistage, ou antécédent d'arythmie cardiaque cliniquement significative incluant un allongement de l'intervalle QT corrigé induit par un médicament antipsychotique, ou tout autre trouble cardiaque ;

Malignité : Tout diagnostic de cancer (sauf carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau), sauf en rémission depuis au moins 5 ans ;

Gastro-intestinal : antécédent de bypass gastrique ou de toute autre condition entraînant une malabsorption ;

Endocrinien : hypo- ou hyperthyroïdie sauf si traité(e) et stable sans changement de médicament depuis au moins trois mois avant le dépistage, diabète, sauf si considéré stable sans changement de traitement depuis au moins trois mois avant le dépistage ;

Hépatique : Hépatite B ou Hépatite C ; insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C) ;

Pulmonaire : antécédent d'apnée obstructive du sommeil diagnostiquée et non traitée ;

Neurologique : antécédent d'épilepsie, de crise ou de convulsion, ou électroencéphalogramme avec anomalies cliniquement significatives, délire, démence, amnésie, ou apnée centrale du sommeil, ou traumatisme crânien significatif, ou autre trouble cognitif ; Antécédent de troubles du mouvement.

Infectieux : Antécédent d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

Note : Toute autre condition médicale, ou conditions médicales qui sont stables sous traitement (par exemple, hypertension, hypercholestérolémie, ou anomalies thyroïdiennes) sont autorisées tant que la condition est stable depuis au moins 3 mois avant le dépistage (Visite 1) ; les traitements pour ces conditions sont documentés, maintenus stables, et ne devraient pas être modifiés pendant l'étude ; et la condition n'est pas considérée comme affectant la participation en toute sécurité à l'étude ou les résultats pertinents de l'étude de l'avis de l'Investigateur.

16.
Le patient est jugé par l'Investigateur comme inapproprié pour l'étude ;

17. Le patient est sans domicile fixe ;

18. Le patient ne parle pas anglais ;