Sintilimabin yhdistäminen kemoterapiaan leikkauksen jälkeen tehdyn limakalvon melanooman adjuvanttihoidossa

Osallistumiskriteerit:

1. Allekirjoita kirjallinen tietoon perustuva suostumuslomake (Informed Consent, ICF) ja pysty noudattamaan tutkimusprotokollassa määriteltyä käyntiaikataulua ja siihen liittyviä toimenpiteitä.
2. Histologisesti/sytologisesti vahvistettu limakalvomelanoma, jossa primaariset ja/tai metastasoidut leesiot on täysin poistettu, negatiivisilla kirurgisilla marginaaleilla.
3. Kudosnäyte: PD-L1-positiivinen (CPS ≥ 1).
4. Ensimmäinen tutkimuslääkkeen annos voidaan antaa vasta, kun melanoman resektion haava on täysin parantunut, ja injektioaika ei saa ylittää 13 viikkoa leikkauksen jälkeen (jos aikaraja ylittyy enintään 7 päivää odottamattomien olosuhteiden vuoksi, osallistumispäätöstä voidaan keskustella lääketieteellisen valvojan kanssa).
5. Vahvistettu R0-täydellinen resektio fyysisen tutkimuksen ja kuvantamisen perusteella 4 viikkoa ennen satunnaistamista.
6. Keskushermoston (CNS) metastasille voidaan leikkauksen jälkeen tarvittaessa antaa adjuvanttisäteilyhoitoa. Aivon magneettikuvauksen (MRI) on osoitettava, ettei uusiutumista ole vähintään 4 viikkoa leikkauksen tai leikkauksen ja sädehoidon yhdistelmän jälkeen. Huomautus: jos immunosupressiivisia lääkkeitä (esim. prednisoloni) tarvitaan, ne on lopetettava vähintään 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen antamista.
7. Jos melanoman resektion jälkeen tarvitaan imusolmukkeiden poisto yhdistettynä paikalliseen sädehoitoon, sädehoito on suoritettava 13 viikon kuluessa imusolmukkeiden poistosta ja ennen adjuvanttihoitojen aloittamista. Huomautus: Jos sädehoidon vuoksi esiintyy viivästynyttä haavan paranemista, koehenkilö ei täytä kelpoisuuskriteerejä.
8. Ikä ≥ 18 vuotta.
9. Odotettu elinaika ≥ 12 viikkoa.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) -pisteet 0 tai 1.
11. Riittävä elin- ja luuytimen toiminta, laboratorioarvojen täyttäessä seuraavat kriteerit 7 päivän sisällä ennen osallistumista (veren osia, solukasvutekijöitä, albumiinia tai muita laskimonsisäisiä tai ihonalaisia korjauslääkkeitä ei saa antaa 14 päivän sisällä ennen laboratoriotutkimuksia):

(1) Hematologia: absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l; verihiutaleiden määrä (PLT) ≥ 90 × 10⁹/l; hemoglobiini (HGB) ≥ 9,0 g/dl (90 g/l).

(2) Maksatoiminta: kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) (potilaille, joilla on epäilty tai todettu Gilbertin oireyhtymä, TBIL ≤ 3 × ULN); alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN.

(3) Munuaistoiminta: seerumin kreatiniini (Scr) ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinin puhdistuma (Ccr) ≥ 50 ml/min (laskettu Cockcroft/Gault-kaavalla), ja virtsan analyysi osoittaa virtsan proteiinin (UPRO) < 2+ tai 24 tunnin virtsan proteiini < 1 g. (Cockcroft-Gault-kaava) (4) Hyytymistoiminta: kansainvälinen normalisoitunut suhde (INR) ja protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN.

12. Naissukupuolen koehenkilöillä, jotka voivat tulla raskaaksi, tai mieskoehenkilöillä, joiden kumppanit ovat hedelmällisiä naisia, on käytettävä tehokasta ehkäisyä koko hoitojakson ajan ja 6 kuukautta hoidon jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi altistuminen mille tahansa anti-PD-1- tai anti-PD-L1/2-vasta-aineelle.
2. Aikaisempi interferonin käyttö.
3. Kilpirauhasen liikatoiminta tai vajaatoiminta. Huomautus: Kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavat potilaat, joiden tila on vakaa hormonikorvaushoidon jälkeen, voidaan sisällyttää.
4. Samanaikainen osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen.
5. Minkä tahansa tutkimuslääkkeen saanti 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
6. Immunosupressiivisten lääkkeiden käyttö 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, pois lukien nenä-, inhalaatio- tai muut paikalliset kortikosteroidit tai systeemiset kortikosteroidit fysiologisilla annoksilla (eli enintään 10 mg/päivä prednisolonia tai vastaava annos muita kortikosteroideja).
7. Elävien heikennettyjen rokotteiden saanti 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai suunniteltu käyttö tutkimuksen aikana.
8. Suuri leikkaus (esim. kallonavaus, rintakehän avaus tai vatsan avaus) tai mikä tahansa parantumaton haava, haavauma tai murtuma 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
9. Mahalaukun tai suoliston perforaatio ja/tai fisteloiden historia 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
10. Aikaisempi systemaattinen syöpähoito (esim. kemoterapia, kohdennettu hoito tai biologiset lääkkeet). Kiinalaisia rohdoksia, joilla on syövän indikaatioita, tai immunomodulaattorisia lääkkeitä (esim. tymosiini, interleukiinit) voidaan käyttää 2 viikon peseytymisjakson jälkeen.
11. Aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairauden historia viimeisten 2 vuoden sisällä (koehenkilöt, joilla on vitiligoa, psoriasista, kaljuutta tai Gravesin tautia, ja jotka eivät vaatineet systemaattista hoitoa viimeisten 2 vuoden aikana, kilpirauhasen vajaatoimintaa, joka vaatii vain kilpirauhashormonikorvaushoitoa, ja tyypin 1 diabetesta, joka vaatii vain insuliinikorvaushoitoa, voidaan sisällyttää).
12. Tunnettu primaarisen immunopuutoksen historia.
13. Tunnettu elinsiirron (paitsi sarveiskalvon siirto) tai hematopoieettisen kantasolun siirron historia.
14. Idiopaattisen keuhkofibroosin, interstitiaalisen keuhkokuumeen, pölytaudin, lääkeaineiden aiheuttaman keuhkokuumeen tai minkä tahansa keuhkosairauden historia, joka aiheuttaa vakavan keuhkotoiminnan heikkenemisen.
15. Tunnettu vakavien allergisten reaktioiden historia muihin monoklonaalisiin vasta-aineisiin tai interferoneihin tai mihin tahansa tutkimuslääkkeen ainesosaan (esim. sintilimabi tai interferoni).
16. Kliinisesti hallitsematon kolmannen tilan nesteen kertyminen, kuten keuhkopussin neste tai vatsan neste, jota ei voida hallita tyhjennys- tai muilla menetelmillä ennen osallistumista.
17. HIV-tartunta (HIV-vasta-aine positiivinen).
18. Akuutti tai krooninen aktiivinen B-hepatiitti (HBV-DNA-kopioluku ≥ 1 × 10³ kopiota/ml tai ≥ 200 IU/ml) tai akuutti tai krooninen aktiivinen C-hepatiitti (HCV-vasta-aine positiivinen); potilaat, joilla on HCV-vasta-aine positiivinen mutta RNA negatiivinen, ovat kelvollisia osallistumaan.
19. Aktiivinen keuhkotuberkuloosi.
20. Aktiivinen tai kliinisesti hallitsematon vakava infektio.
21. Oireileva sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka III-IV) tai oireileva tai hallitsematon rytmihäiriö.
22. Hallitsematon verenpaine huolimatta asianmukaisesta hoidosta (systolinen verenpaine ≥ 160 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg).
23. Mikä tahansa arteriaalinen tromboembolinen tapahtuma (esim. sydäninfarkti, epävakaa rintakipu, keuhkoembolia, aivoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen osallistumista.
24. Syvän laskimotromboosin tai minkä tahansa muun vakavan tromboembolisen tapahtuman historia 3 kuukauden sisällä ennen osallistumista (istutettuja laskimoinfuusioportteja tai katetriin liittyvää tromboosia tai pintalaskimotromboosia ei pidetä "vakavina" tromboembolisina tapahtumina).
25. Hallitsematon aineenvaihdunnan häiriö tai muut ei-pahanlaatuiset elin-/systemiset sairaudet tai syövän jälkiseuraukset, jotka lisäisivät lääketieteellisiä riskejä ja/tai luoisivat epävarmuutta eloonjäämisennusteessa, ja tutkija katsoo potilaan sopimattomaksi osallistumaan.
26. Maksan aivoperäinen sairaus, maksa-munuaissyndrooma tai dekompensoitunut kirroosi (Child-Pugh-luokka B tai C).
27. Mahalaukun tai suoliston perforaatio ja/tai fisteloiden, suoliston tukos (mukaan lukien epätäydellinen suoliston tukos, joka vaatii parenteraalista ravitsemusta), laaja suoliston resektio (esim. osittainen paksusuolen tai laajan ohutsuolen resektio, joka aiheuttaa kroonista ripulia), Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus tai pitkäkestoinen krooninen ripuli 6 kuukauden sisällä ennen osallistumista.
28. Muut akuutit tai krooniset sairaudet, mielenterveyden häiriöt tai poikkeavat laboratoriotutkimustulokset, jotka voivat:

(1) Lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä.

(2) Häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja johtaa tutkijan päättelemään, että potilas ei ole kelvollinen osallistumaan.

29. Muiden primaaristen pahanlaatuisten kasvainten historia, pois lukien:

1. Pahanlaatuiset kasvaimet, jotka on parannettu, eikä niissä ole ollut aktiivista tautia vähintään 5 vuotta ennen osallistumista, ja joilla on erittäin alhainen uusiutumisriski.
2. Ei-melanoma ihopaska tai pahanlaatuinen lentigo maligna, joissa ei ole todisteita taudin uusiutumisesta riittävän hoidon jälkeen.
3. In situ-karsinooma, joka on hoidettu riittävästi ilman todisteita uusiutumisesta.

30. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat. 31. Muut olosuhteet, jotka tutkijan arvion mukaan tekevät potilaasta sopimattoman osallistumaan tutkimukseen.