Sintilimab combinado con quimioterapia para tratamiento adyuvante de melanoma mucoso después de la cirugía

Criterios de inclusión:

1. Firmar un formulario de consentimiento informado por escrito (Consentimiento Informado, ICF) y poder cumplir con el calendario de visitas y los procedimientos relacionados descritos en el protocolo.
2. Melanoma mucoso confirmado histológica/citológicamente, con lesiones primarias y/o metastásicas completamente resecadas, con márgenes quirúrgicos negativos.
3. Muestra de tejido: PD-L1 positivo (CPS ≥ 1).
4. La primera dosis del fármaco del estudio solo debe administrarse después de que la herida de resección del melanoma haya sanado completamente, y el momento de la inyección no debe exceder las 13 semanas después de la cirugía (si el plazo se excede en no más de 7 días debido a circunstancias imprevistas, la decisión de inscribir puede discutirse con el monitor médico).
5. Resección completa R0 confirmada mediante examen físico e imágenes dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización.
6. Para metástasis del sistema nervioso central (SNC), después de la resección quirúrgica se puede recibir radioterapia adyuvante según sea necesario. La resonancia magnética del cerebro debe mostrar ausencia de recurrencia durante al menos 4 semanas después de la cirugía o cirugía combinada con radioterapia. Nota: si se requieren inmunosupresores (p. ej., prednisona), deben suspenderse al menos 14 días antes de la administración del fármaco del estudio.
7. Si se requiere disección de ganglios linfáticos combinada con radioterapia local después de la resección del melanoma, la radioterapia debe completarse dentro de las 13 semanas posteriores a la disección de ganglios linfáticos y antes del inicio del tratamiento adyuvante. Nota: Si ocurre retraso en la cicatrización de la herida debido a la radioterapia, el sujeto no cumplirá con los criterios de elegibilidad.
8. Edad ≥ 18 años.
9. Supervivencia esperada ≥ 12 semanas.
10. Puntuación del estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
11. Función orgánica y de médula ósea suficiente, con valores de laboratorio que cumplan los siguientes criterios dentro de los 7 días previos a la inscripción (no se deben administrar componentes sanguíneos, factores de crecimiento celular, albúmina u otros fármacos correctivos intravenosos o subcutáneos dentro de los 14 días previos a las pruebas de laboratorio):

(1) Hematología: Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L; Hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL (90 g/L).

(2) Función hepática: Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × el límite superior normal (ULN) (para pacientes sospechosos o diagnosticados con síndrome de Gilbert, TBIL ≤ 3 × ULN); Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × ULN.

(3) Función renal: Creatinina sérica (Scr) ≤ 1,5 × ULN, o Tasa de aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 50 ml/min (calculada usando la fórmula de Cockcroft/Gault), y análisis de orina mostrando proteína urinaria (UPRO) < 2+ o proteína urinaria de 24 horas < 1g.(Fórmula de Cockcroft-Gault) (4) Función de coagulación: Relación normalizada internacional (INR) y Tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN.

12. Sujetos femeninos con potencial de procrear, o sujetos masculinos cuyas parejas son mujeres con potencial de procrear, deben usar anticoncepción efectiva durante todo el período de tratamiento y durante 6 meses después del tratamiento.

Criterios de exclusión:

1. Exposición previa a cualquier anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1/2.
2. Uso previo de interferón.
3. Hipertiroidismo o hipotiroidismo. Nota: Pueden incluirse pacientes hipotiroideos cuya condición sea estable después de terapia de reemplazo hormonal.
4. Participación concurrente en otro ensayo clínico.
5. Recepción de cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Uso de fármacos inmunosupresores dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio, excluyendo corticosteroides nasales, inhalados o tópicos otros, o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas (es decir, no superiores a 10 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de otros corticosteroides).
7. Recepción de vacunas atenuadas vivas dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio o uso planeado durante el estudio.
8. Cirugía mayor (p. ej., craneotomía, toracotomía o laparotomía) o cualquier herida, úlcera o fractura no cicatrizada dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.
9. Antecedentes de perforación gastrointestinal y/o fístulas dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Tratamiento sistémico previo contra el cáncer (p. ej., quimioterapia, terapia dirigida o biológicos). Se permiten medicamentos herbales chinos con indicaciones anticancerígenas o fármacos inmunomoduladores (p. ej., timosina, interleucinas) después de un período de lavado de 2 semanas.
11. Enfermedades autoinmunes activas, conocidas o sospechadas, o antecedentes de enfermedad autoinmune dentro de los últimos 2 años (pueden incluirse sujetos con vitíligo, psoriasis, alopecia o enfermedad de Graves que no requirieron tratamiento sistémico en los últimos 2 años, hipotiroidismo que solo requiere terapia de reemplazo de hormona tiroidea y diabetes tipo 1 que solo requiere terapia de reemplazo de insulina).
12. Antecedentes conocidos de inmunodeficiencia primaria.
13. Antecedentes conocidos de trasplante de órganos (excepto trasplante de córnea) o trasplante de células madre hematopoyéticas.
14. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonía inducida por fármacos o cualquier enfermedad pulmonar con deterioro severo de la función pulmonar.
15. Antecedentes conocidos de reacciones alérgicas graves a otros anticuerpos monoclonales o interferones, o a cualquier ingrediente del fármaco del estudio (p. ej., sintilimab o interferón).
16. Acumulación de líquido en tercer espacio clínicamente no controlada, como derrame pleural o ascitis que no pueda controlarse mediante drenaje u otros métodos antes de la inscripción.
17. Infección por VIH (anticuerpo contra el VIH positivo).
18. Hepatitis B activa aguda o crónica (número de copias de ADN del VHB ≥ 1 × 10³ copias/ml o ≥ 200 UI/ml) o hepatitis C activa aguda o crónica (anticuerpo contra el VHC positivo); pacientes con anticuerpo contra el VHC positivo pero ARN negativo son elegibles para inclusión.
19. Tuberculosis pulmonar activa.
20. Infecciones activas o clínicamente no controladas graves.
21. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Clase III-IV de la NYHA) o arritmia sintomática o no controlada.
22. Hipertensión no controlada a pesar de tratamiento apropiado (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg).
23. Cualquier evento tromboembólico arterial (p. ej., infarto de miocardio, angina inestable, embolia pulmonar, embolia cerebral) dentro de los 6 meses previos a la inscripción.
24. Antecedentes de trombosis venosa profunda o cualquier otro evento tromboembólico grave dentro de los 3 meses previos a la inscripción (las trombosis relacionadas con puertos de infusión venosa implantados o catéteres o trombosis venosa superficial no se consideran eventos tromboembólicos "graves").
25. Trastornos metabólicos no controlados u otras enfermedades no malignas de órganos/sistémicas o secuelas del cáncer que aumentarían los riesgos médicos y/o crearían incertidumbres en el pronóstico de supervivencia, y el investigador juzga que el paciente no es apto para la inscripción.
26. Encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o cirrosis descompensada (Clase B o C de Child-Pugh).
27. Antecedentes de perforación gastrointestinal y/o fístulas, obstrucción intestinal (incluyendo obstrucción intestinal incompleta que requiera nutrición parenteral), resección intestinal extensa (p. ej., colon parcial o resección extensa del intestino delgado que resulte en diarrea crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica prolongada dentro de los 6 meses previos a la inscripción.
28. Otras enfermedades agudas o crónicas, trastornos psiquiátricos o resultados anormales de pruebas de laboratorio que puedan:

(1) Aumentar el riesgo relacionado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio.

(2) Interferir con la interpretación de los resultados del estudio y llevar al investigador a determinar que el paciente no es elegible para la participación.

29. Antecedentes de otras neoplasias primarias, excluyendo:

1. Neoplasias que han sido curadas sin evidencia de enfermedad activa durante al menos 5 años antes de la inscripción, con un riesgo muy bajo de recurrencia.
2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno maligno sin evidencia de recurrencia de la enfermedad después de tratamiento suficiente.
3. Carcinoma in situ que ha sido tratado suficientemente sin evidencia de recurrencia.

30. Pacientes femeninas embarazadas o en período de lactancia. 31. Otras condiciones que, según el juicio del investigador, hacen que el paciente no sea apto para participar en el estudio.