Синтилимаб в комбинации с химиотерапией для адъювантного лечения мукозальной меланомы после операции

Критерии включения:

1. Подписать письменную форму информированного согласия (Informed Consent Form, ICF) и иметь возможность соблюдать график визитов и соответствующие процедуры, изложенные в протоколе.
2. Гистологически/цитологически подтвержденная слизистая меланома с полностью удаленными первичными и/или метастатическими очагами и отрицательными хирургическими краями.
3. Образец ткани: PD-L1 положительный (CPS ≥ 1).
4. Первая доза исследуемого препарата должна быть введена только после полного заживления раны после резекции меланомы, и время инъекции не должно превышать 13 недель после операции (если срок превышен не более чем на 7 дней из-за непредвиденных обстоятельств, решение о включении может быть обсуждено с медицинским монитором).
5. Подтвержденная R0 полная резекция по данным физического осмотра и визуализации в течение 4 недель до рандомизации.
6. При метастазах в центральную нервную систему (ЦНС) после хирургической резекции может быть проведена адъювантная лучевая терапия по показаниям. МРТ головного мозга должна показывать отсутствие рецидива в течение как минимум 4 недель после операции или операции в сочетании с лучевой терапией. Примечание: если требуются иммунодепрессанты (например, преднизолон), их необходимо отменить не менее чем за 14 дней до введения исследуемого препарата.
7. Если после резекции меланомы требуется лимфаденэктомия в сочетании с локальной лучевой терапией, лучевая терапия должна быть завершена в течение 13 недель после лимфаденэктомии и до начала адъювантного лечения. Примечание: если из-за лучевой терапии происходит задержка заживления раны, субъект не будет соответствовать критериям включения.
8. Возраст ≥ 18 лет.
9. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
10. Оценка общего состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
11. Достаточная функция органов и костного мозга с лабораторными показателями, соответствующими следующим критериям в течение 7 дней до включения (не следует вводить компоненты крови, факторы роста клеток, альбумин или другие внутривенные или подкожные корректирующие препараты в течение 14 дней до лабораторных тестов):

(1) Гематология: абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/л; количество тромбоцитов (PLT) ≥ 90 × 10⁹/л; гемоглобин (HGB) ≥ 9,0 г/дл (90 г/л).

(2) Функция печени: общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ULN) (для пациентов с подозрением или диагнозом синдрома Жильбера TBIL ≤ 3 × ULN); аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST) ≤ 2,5 × ULN.

(3) Функция почек: сывороточный креатинин (Scr) ≤ 1,5 × ULN или клиренс креатинина (Ccr) ≥ 50 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта), и анализ мочи показывает белок в моче (UPRO) < 2+ или суточный белок в моче < 1 г. (Формула Кокрофта-Голта) (4) Функция свертывания крови: международное нормализованное отношение (INR) и протромбиновое время (PT) ≤ 1,5 × ULN.

12. Женщины детородного возраста или мужчины, партнерши которых являются женщинами детородного возраста, должны использовать эффективную контрацепцию на протяжении всего периода лечения и в течение 6 месяцев после лечения.

Критерии исключения:

1. Предыдущее воздействие любого анти-PD-1 или анти-PD-L1/2 антитела.
2. Предыдущее использование интерферона.
3. Гипертиреоз или гипотиреоз. Примечание: пациенты с гипотиреозом, состояние которых стабильно после заместительной гормональной терапии, могут быть включены.
4. Одновременное участие в другом клиническом исследовании.
5. Получение любого исследуемого препарата в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
6. Использование иммунодепрессивных препаратов в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, за исключением назальных, ингаляционных или других местных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах (т.е. не превышающих 10 мг/день преднизолона или эквивалентной дозы других кортикостероидов).
7. Получение живых аттенуированных вакцин в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или запланированное использование во время исследования.
8. Крупная хирургическая операция (например, краниотомия, торакотомия или лапаротомия) или любые незажившие раны, язвы или переломы в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
9. Анамнез перфорации желудочно-кишечного тракта и/или свищей в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
10. Предыдущее системное противоопухолевое лечение (например, химиотерапия, таргетная терапия или биологические препараты). Китайские травяные лекарства с противоопухолевыми показаниями или иммуномодулирующие препараты (например, тимозин, интерлейкины) разрешены после 2-недельного периода вымывания.
11. Активные, известные или подозреваемые аутоиммунные заболевания или анамнез аутоиммунного заболевания в течение последних 2 лет (субъекты с витилиго, псориазом, алопецией или болезнью Грейвса, которые не требовали системного лечения в течение последних 2 лет, гипотиреозом, требующим только заместительной терапии тиреоидными гормонами, и диабетом 1 типа, требующим только инсулиновой заместительной терапии, могут быть включены).
12. Известный анамнез первичного иммунодефицита.
13. Известный анамнез трансплантации органов (кроме трансплантации роговицы) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
14. Анамнез идиопатического легочного фиброза, интерстициальной пневмонии, пневмокониоза, лекарственной пневмонии или любых легочных заболеваний с тяжелым нарушением функции легких.
15. Известный анамнез тяжелых аллергических реакций на другие моноклональные антитела или интерфероны, или на любой ингредиент исследуемого препарата (например, синтилимаб или интерферон).
16. Клинически неконтролируемое накопление жидкости в третьем пространстве, такое как плевральный выпот или асцит, которые не могут быть контролируемы дренированием или другими методами до включения.
17. ВИЧ-инфекция (положительный тест на антитела к ВИЧ).
18. Острый или хронический активный гепатит B (количество копий ДНК HBV ≥ 1 × 10³ копий/мл или ≥ 200 МЕ/мл) или острый или хронический активный гепатит C (положительный тест на антитела к HCV); пациенты с положительным тестом на антитела к HCV, но отрицательным РНК, имеют право на включение.
19. Активный туберкулез легких.
20. Активные или клинически неконтролируемые тяжелые инфекции.
21. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (NYHA класс III-IV) или симптоматическая или неконтролируемая аритмия.
22. Неконтролируемая гипертензия, несмотря на адекватное лечение (систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт.ст.).
23. Любое артериальное тромбоэмболическое событие (например, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, тромбоэмболия легочной артерии, церебральная эмболия) в течение 6 месяцев до включения.
24. Анамнез тромбоза глубоких вен или любого другого тяжелого тромбоэмболического события в течение 3 месяцев до включения (имплантированные венозные порты или катетер-ассоциированный тромбоз или тромбоз поверхностных вен не считаются «тяжелыми» тромбоэмболическими событиями).
25. Неконтролируемые метаболические нарушения или другие немалигненные заболевания органов/систем или последствия рака, которые увеличивают медицинские риски и/или создают неопределенность в прогнозе выживаемости, и исследователь считает, что пациент не подходит для включения.
26. Печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром или декомпенсированный цирроз печени (класс B или C по Чайлд-Пью).
27. Анамнез перфорации желудочно-кишечного тракта и/или свищей, кишечной непроходимости (включая неполную кишечную непроходимость, требующую парентерального питания), обширной резекции кишечника (например, частичная резекция толстой кишки или обширная резекция тонкой кишки, приводящая к хронической диарее), болезни Крона, язвенного колита или длительной хронической диареи в течение 6 месяцев до включения.
28. Другие острые или хронические заболевания, психические расстройства или аномальные результаты лабораторных тестов, которые могут:

(1) Увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого препарата.

(2) Помешать интерпретации результатов исследования и привести исследователя к выводу, что пациент не имеет права на участие.

29. Анамнез других первичных злокачественных новообразований, за исключением:

1. Злокачественных новообразований, излеченных без признаков активного заболевания в течение как минимум 5 лет до включения, с очень низким риском рецидива.
2. Немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго-меланомы без признаков рецидива заболевания после достаточного лечения.
3. Ин ситу карциномы, которая была достаточно пролечена без признаков рецидива.

30. Беременные или кормящие грудью женщины. 31. Другие состояния, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для участия в исследовании.