Sintilimab in combinazione con la chemioterapia per il trattamento adiuvante del melanoma mucoso dopo l'intervento chirurgico

Criteri di inclusione:

1. Firmare un modulo di consenso informato scritto (Informed Consent, ICF) ed essere in grado di rispettare il calendario delle visite e le procedure correlate delineate nel protocollo.
2. Melanoma mucoso confermato istologicamente/citologicamente, con lesioni primarie e/o metastatiche completamente resecate, con margini chirurgici negativi.
3. Campione tissutale: PD-L1 positivo (CPS ≥ 1).
4. La prima dose del farmaco in studio deve essere somministrata solo dopo che la ferita da resezione del melanoma è completamente guarita, e il tempo di iniezione non deve superare le 13 settimane post-operatorie (se il limite di tempo viene superato di non più di 7 giorni a causa di circostanze impreviste, la decisione di arruolare può essere discussa con il monitor medico).
5. Resezione completa R0 confermata mediante esame fisico e imaging entro 4 settimane prima della randomizzazione.
6. Per metastasi del sistema nervoso centrale (SNC), dopo la resezione chirurgica può essere ricevuta radioterapia adiuvante se necessario. La risonanza magnetica del cervello deve mostrare assenza di recidiva per almeno 4 settimane dopo l'intervento chirurgico o l'intervento chirurgico combinato con radioterapia. Nota: se sono necessari immunosoppressori (es. prednisone), devono essere interrotti almeno 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
7. Se dopo la resezione del melanoma è necessaria la dissezione linfonodale combinata con radioterapia locale, la radioterapia deve essere completata entro 13 settimane dalla dissezione linfonodale e prima dell'inizio del trattamento adiuvante. Nota: se si verifica una guarigione ritardata della ferita a causa della radioterapia, il soggetto non soddisferà i criteri di eleggibilità.
8. Età ≥ 18 anni.
9. Sopravvivenza attesa ≥ 12 settimane.
10. Punteggio dello stato di performance (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
11. Funzione d'organo e midollare sufficiente, con valori di laboratorio che soddisfano i seguenti criteri entro 7 giorni prima dell'arruolamento (nessun componente ematico, fattore di crescita cellulare, albumina o altri farmaci correttivi per via endovenosa o sottocutanea dovrebbe essere somministrato entro 14 giorni prima degli esami di laboratorio):

(1) Ematologia: Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; Conta piastrinica (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L; Emoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL (90 g/L).

(2) Funzione epatica: Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × il limite superiore del normale (ULN) (per pazienti sospettati o diagnosticati con sindrome di Gilbert, TBIL ≤ 3 × ULN); Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN.

(3) Funzione renale: Creatinina sierica (Scr) ≤ 1,5 × ULN, o tasso di clearance della creatinina (Ccr) ≥ 50 ml/min (calcolato utilizzando la formula di Cockcroft/Gault), e analisi delle urine che mostri proteine urinarie (UPRO) < 2+ o proteine urinarie delle 24 ore < 1g.(Formula di Cockcroft-Gault) (4) Funzione coagulativa: Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN.

12. Soggetti di sesso femminile in età fertile, o soggetti di sesso maschile i cui partner sono donne in età fertile, devono utilizzare una contraccezione efficace per tutto il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo il trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Esposizione precedente a qualsiasi anticorpo anti-PD-1 o anti-PD-L1/2.
2. Uso precedente di interferone.
3. Ipertiroidismo o ipotiroidismo. Nota: Pazienti ipotiroidei la cui condizione è stabile dopo terapia ormonale sostitutiva possono essere inclusi.
4. Partecipazione contemporanea a un altro studio clinico.
5. Ricezione di qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
6. Uso di farmaci immunosoppressori entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, esclusi corticosteroidi nasali, inalati o altri corticosteroidi topici o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche (cioè non superiori a 10 mg/giorno di prednisone o una dose equivalente di altri corticosteroidi).
7. Ricezione di vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio o uso pianificato durante lo studio.
8. Chirurgia maggiore (es. craniotomia, toracotomia o laparotomia) o qualsiasi ferita, ulcera o frattura non guarita entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
9. Storia di perforazione gastrointestinale e/o fistole entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
10. Precedente trattamento antitumorale sistemico (es. chemioterapia, terapia mirata o biologici). La medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali o farmaci immunomodulatori (es. timosina, interleuchine) sono consentiti dopo un periodo di washout di 2 settimane.
11. Malattie autoimmuni attive, note o sospette, o una storia di malattia autoimmune negli ultimi 2 anni (soggetti con vitiligine, psoriasi, alopecia o malattia di Graves che non hanno richiesto trattamento sistemico negli ultimi 2 anni, ipotiroidismo che richiede solo terapia ormonale sostitutiva tiroidea e diabete di tipo 1 che richiede solo terapia insulinica sostitutiva possono essere inclusi).
12. Storia nota di immunodeficienza primaria.
13. Storia nota di trapianto d'organo (tranne trapianto di cornea) o trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
14. Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite indotta da farmaci o qualsiasi malattia polmonare con grave compromissione della funzione polmonare.
15. Storia nota di reazioni allergiche gravi ad altri anticorpi monoclonali o interferoni, o a qualsiasi ingrediente del farmaco in studio (es. sintilimab o interferone).
16. Accumulo di fluido nel terzo spazio clinicamente non controllato, come versamento pleurico o ascite che non può essere controllato mediante drenaggio o altri metodi prima dell'arruolamento.
17. Infezione da HIV (anticorpi HIV positivi).
18. Epatite B attiva acuta o cronica (numero di copie del DNA dell'HBV ≥ 1 × 10³ copie/ml o ≥ 200 IU/ml) o epatite C attiva acuta o cronica (anticorpi HCV positivi); pazienti con anticorpi HCV positivi ma RNA negativo sono eleggibili per l'inclusione.
19. Tubercolosi polmonare attiva.
20. Infezioni attive o clinicamente non controllate gravi.
21. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (Classe NYHA III-IV) o aritmia sintomatica o non controllata.
22. Ipertensione non controllata nonostante trattamento appropriato (pressione sanguigna sistolica ≥ 160 mmHg o pressione sanguigna diastolica ≥ 100 mmHg).
23. Qualsiasi evento tromboembolico arterioso (es. infarto miocardico, angina instabile, embolia polmonare, embolia cerebrale) entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
24. Storia di trombosi venosa profonda o qualsiasi altro evento tromboembolico grave entro 3 mesi prima dell'arruolamento (trombosi correlata a porte di infusione venosa impiantate o cateteri o trombosi venosa superficiale non sono considerati eventi tromboembolici "gravi").
25. Disturbi metabolici non controllati o altre malattie non maligne di organi/sistemi o sequele del cancro che aumenterebbero i rischi medici e/o creerebbero incertezze nella prognosi di sopravvivenza, e lo sperimentatore giudica che il paziente non è idoneo per l'arruolamento.
26. Encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o cirrosi scompensata (Classe Child-Pugh B o C).
27. Storia di perforazione gastrointestinale e/o fistole, ostruzione intestinale (inclusa ostruzione intestinale incompleta che richiede nutrizione parenterale), resezione intestinale estesa (es. colon parziale o resezione estesa dell'intestino tenue che causa diarrea cronica), morbo di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica a lungo termine entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
28. Altre malattie acute o croniche, disturbi psichiatrici o risultati anormali degli esami di laboratorio che possono:

(1) Aumentare il rischio correlato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio.

(2) Interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e portare lo sperimentatore a determinare che il paziente non è idoneo per la partecipazione.

29. Storia di altre neoplasie primarie, escluse:

1. Neoplasie che sono state curate senza evidenza di malattia attiva per almeno 5 anni prima dell'arruolamento, con un rischio di recidiva molto basso.
2. Carcinoma cutaneo non melanoma o lentigo maligna maligna senza evidenza di recidiva di malattia dopo trattamento sufficiente.
3. Carcinoma in situ che è stato trattato sufficientemente senza evidenza di recidiva.

30. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento. 31. Altre condizioni che, secondo il giudizio dello sperimentatore, rendono il paziente non idoneo per la partecipazione allo studio.