Sintilimab v kombinaci s chemoterapií pro adjuvantní léčbu mukózního melanomu po operaci

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsat písemný informovaný souhlas (Informed Consent, ICF) a být schopen dodržovat harmonogram návštěv a související postupy uvedené v protokolu.
2. Histologicky/cytologicky potvrzený mukózní melanom, s primárními a/nebo metastatickými ložisky zcela resekovanými, s negativními chirurgickými okraji.
3. Tkáňový vzorek: PD-L1 pozitivní (CPS ≥ 1).
4. První dávka studijního léčiva musí být podána až poté, co se rána po resekci melanomu zcela zahojí, a doba podání nesmí přesáhnout 13 týdnů po operaci (pokud je z důvodu nepředvídaných okolností časový limit překročen maximálně o 7 dní, může být rozhodnutí o zařazení projednáno s lékařským dohledem).
5. Potvrzená R0 kompletní resekce fyzikálním vyšetřením a zobrazovacími metodami do 4 týdnů před randomizací.
6. U metastáz centrálního nervového systému (CNS) může být po chirurgické resekci podle potřeby podána adjuvantní radioterapie.
   MRI mozku musí ukázat žádnou recidivu po dobu alespoň 4 týdnů po operaci nebo operaci kombinované s radioterapií.
   Poznámka: pokud jsou vyžadovány imunosupresiva (např. prednizon), musí být vysazena alespoň 14 dní před podáním studijního léčiva.
7. Pokud je po resekci melanomu vyžadována disekce lymfatických uzlin kombinovaná s lokální radioterapií, musí být radioterapie dokončena do 13 týdnů od disekce lymfatických uzlin a před zahájením adjuvantní léčby.
   Poznámka: Pokud dojde v důsledku radioterapie k opožděnému hojení rány, subjekt nesplní kritéria způsobilosti.
8. Věk ≥ 18 let.
9. Očekávaná doba přežití ≥ 12 týdnů.
10. Skóre výkonnostního stavu (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
11. Dostatečná funkce orgánů a kostní dřeně, s laboratorními hodnotami splňujícími následující kritéria do 7 dnů před zařazením (nesmí být podávány žádné krevní složky, růstové faktory buněk, albumin nebo jiné intravenózní nebo subkutánní korekční léky do 14 dnů před laboratorními testy):

(1) Hematologie: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; Počet trombocytů (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L; Hemoglobin (HGB) ≥ 9,0 g/dL (90 g/L).

(2) Funkce jater: Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) (u pacientů s podezřením na nebo diagnostikovaným Gilbertovým syndromem, TBIL ≤ 3 × ULN); Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN.

(3) Funkce ledvin: Sérový kreatinin (Scr) ≤ 1,5 × ULN, nebo clearance kreatininu (Ccr) ≥ 50 ml/min (vypočteno pomocí vzorce Cockcroft/Gault), a analýza moči ukazující proteinurii (UPRO) < 2+ nebo 24hodinová proteinurie < 1g. (Vzorec Cockcroft-Gault) (4) Funkce srážení: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN.

12. Ženské subjekty s reprodukčním potenciálem nebo mužští subjekty, jejichž partnerky jsou ženy s reprodukčním potenciálem, musí používat účinnou antikoncepci po celou dobu léčby a po dobu 6 měsíců po léčbě.

Kritéria pro vyloučení:

1. Předchozí expozice jakékoli protilátce anti-PD-1 nebo anti-PD-L1/2.
2. Předchozí užívání interferonu.
3. Hypertyreóza nebo hypotyreóza.
   Poznámka: Pacienti s hypotyreózou, jejichž stav je stabilní po hormonální substituční terapii, mohou být zařazeni.
4. Současná účast v jiné klinické studii.
5. Příjem jakéhokoli experimentálního léčiva do 4 týdnů před první dávkou studijního léčiva.
6. Užívání imunosupresivních léků do 4 týdnů před první dávkou studijního léčiva, s výjimkou nosních, inhalačních nebo jiných topických kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů v fyziologických dávkách (tj. nepřesahujících 10 mg/den prednizonu nebo ekvivalentní dávku jiných kortikosteroidů).
7. Příjem živých atenuovaných vakcín do 4 týdnů před první dávkou studijního léčiva nebo plánované užívání během studie.
8. Velký chirurgický výkon (např. kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) nebo jakékoli nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny do 4 týdnů před první dávkou studijního léčiva.
9. Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo píštělí do 6 měsíců před první dávkou studijního léčiva.
10. Předchozí systémová protinádorová léčba (např. chemoterapie, cílená terapie nebo biologika).
    Čínské bylinné léky s protinádorovými indikacemi nebo imunomodulační léky (např. tymosin, interleukiny) jsou povoleny po 2týdenní vylučovací periodě.
11. Aktivní, známá nebo podezřelá autoimunitní onemocnění, nebo anamnéza autoimunitního onemocnění v posledních 2 letech (subjekty s vitiligem, psoriázou, alopecií nebo Gravesovou chorobou, které nevyžadovaly systémovou léčbu v posledních 2 letech, hypotyreózou vyžadující pouze substituční terapii hormony štítné žlázy a diabetem 1. typu vyžadujícím pouze inzulinovou substituční terapii, mohou být zařazeny).
12. Známá anamnéza primární imunodeficience.
13. Známá anamnéza transplantace orgánů (kromě transplantace rohovky) nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk.
14. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, intersticiální pneumonie, pneumokoniózy, léky indukované pneumonie nebo jakýchkoli plicních onemocnění s těžkým postižením plicní funkce.
15. Známá anamnéza těžkých alergických reakcí na jiné monoklonální protilátky nebo interferony, nebo na jakoukoli složku studijního léčiva (např. sintilimab nebo interferon).
16. Klinicky nekontrolované hromadění tekutiny ve třetím prostoru, jako je pleurální výpotek nebo ascites, který nelze kontrolovat drenáží nebo jinými metodami před zařazením.
17. Infekce HIV (protilátky HIV pozitivní).
18. Aktivní nebo chronická hepatitida B (HBV DNA kopií ≥ 1 × 10³ kopií/ml nebo ≥ 200 IU/ml) nebo aktivní nebo chronická hepatitida C (protilátky HCV pozitivní); pacienti s pozitivními protilátkami HCV, ale negativní RNA, jsou způsobilí k zařazení.
19. Aktivní plicní tuberkulóza.
20. Aktivní nebo klinicky nekontrolované závažné infekce.
21. Symptomatické městnavé srdeční selhání (NYHA třída III-IV) nebo symptomatické nebo nekontrolované arytmie.
22. Nekontrolovaná hypertenze navzdory vhodné léčbě (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg).
23. Jakákoli arteriální tromboembolická příhoda (např. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, plicní embolie, mozková embolie) do 6 měsíců před zařazením.
24. Anamnéza hluboké žilní trombózy nebo jakékoli jiné závažné tromboembolické příhody do 3 měsíců před zařazením (implantované žilní infuzní porty nebo katetrem související trombóza nebo trombóza povrchových žil nejsou považovány za "závažné" tromboembolické příhody).
25. Nekontrolované metabolické poruchy nebo jiná nemaligní onemocnění orgánů/systémů nebo následky rakoviny, které by zvýšily lékařská rizika a/nebo vytvořily nejistoty v prognóze přežití, a vyšetřovatel posoudí, že pacient není vhodný k zařazení.
26. Jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom nebo dekompenzovaná cirhóza (Child-Pugh třída B nebo C).
27. Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo píštělí, střevní obstrukce (včetně neúplné střevní obstrukce vyžadující parenterální výživu), rozsáhlé resekce střeva (např. parciální resekce tlustého střeva nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva vedoucí k chronickému průjmu), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo dlouhodobý chronický průjem do 6 měsíců před zařazením.
28. Jiná akutní nebo chronická onemocnění, psychiatrické poruchy nebo abnormální výsledky laboratorních testů, které mohou:

(1) Zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáním studijního léčiva.

(2) Narušit interpretaci výsledků studie a vést vyšetřovatele k rozhodnutí, že pacient není způsobilý k účasti.

29. Anamnéza jiných primárních malignit, s výjimkou:

1. Malignit, které byly vyléčeny bez známek aktivního onemocnění po dobu alespoň 5 let před zařazením, s velmi nízkým rizikem recidivy.
2. Nemelanomového karcinomu kůže nebo maligního lentigo maligna bez známek recidivy onemocnění po dostatečné léčbě.
3. In situ karcinomu, který byl dostatečně léčen bez známek recidivy.

30.
Těhotné nebo kojící pacientky.
31.
Další stavy, které podle úsudku vyšetřovatele činí pacienta nevhodným pro účast ve studii.