Sintilimab Combinado com Quimioterapia para Tratamento Adjuvante de Melanoma Mucosal Após Cirurgia

Critérios de Inclusão:

1. Assinar um formulário de consentimento informado escrito (Consentimento Informado, ICF) e ser capaz de cumprir o cronograma de visitas e procedimentos relacionados descritos no protocolo.
2. Melanoma mucoso confirmado histológica/citologicamente, com lesões primárias e/ou metastáticas completamente ressecadas, com margens cirúrgicas negativas.
3. Amostra de tecido: PD-L1 positivo (CPS ≥ 1).
4. A primeira dose do fármaco do estudo deve ser administrada apenas após a ferida de ressecção do melanoma estar completamente cicatrizada, e o tempo de injeção não deve exceder 13 semanas após a cirurgia (se o limite de tempo for excedido em não mais de 7 dias devido a circunstâncias imprevistas, a decisão de incluir pode ser discutida com o monitor médico).
5. Ressecção completa R0 confirmada por exame físico e imagem dentro de 4 semanas antes da randomização.
6. Para metástase do sistema nervoso central (SNC), após ressecção cirúrgica pode receber radioterapia adjuvante conforme necessário. A ressonância magnética do cérebro deve mostrar ausência de recorrência por pelo menos 4 semanas após a cirurgia ou cirurgia combinada com radioterapia. Nota: se imunossupressores (ex., prednisona) forem necessários, devem ser descontinuados pelo menos 14 dias antes da administração do fármaco do estudo.
7. Se for necessária dissecção de linfonodos combinada com radioterapia local após ressecção do melanoma, a radioterapia deve ser concluída dentro de 13 semanas da dissecção de linfonodos e antes do início do tratamento adjuvante. Nota: Se ocorrer cicatrização tardia da ferida devido à radioterapia, o sujeito não atenderá aos critérios de elegibilidade.
8. Idade ≥ 18 anos.
9. Sobrevida esperada ≥ 12 semanas.
10. Estado de Performance (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) com pontuação 0 ou 1.
11. Função orgânica e medular suficiente, com valores laboratoriais atendendo aos seguintes critérios dentro de 7 dias antes da inclusão (nenhum componente sanguíneo, fator de crescimento celular, albumina ou outros fármacos corretivos intravenosos ou subcutâneos deve ser administrado dentro de 14 dias antes dos testes laboratoriais):

(1) Hematologia: Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; Contagem de Plaquetas (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L; Hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL (90 g/L).

(2) Função Hepática: Bilirrubina Total (TBIL) ≤ 1,5 × o limite superior do normal (ULN) (para pacientes suspeitos ou diagnosticados com síndrome de Gilbert, TBIL ≤ 3 × ULN); Alanina Aminotransferase (ALT) e Aspartato Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN.

(3) Função Renal: Creatinina Sérica (Scr) ≤ 1,5 × ULN, ou Taxa de Depuração de Creatinina (Ccr) ≥ 50 ml/min (calculada usando a fórmula de Cockcroft/Gault), e análise de urina mostrando proteína urinária (UPRO) < 2+ ou proteína urinária de 24 horas < 1g. (Fórmula de Cockcroft-Gault) (4) Função de Coagulação: Razão Normalizada Internacional (INR) e Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN.

12. Sujeitos do sexo feminino com potencial de procriação, ou sujeitos do sexo masculino cujas parceiras são mulheres com potencial de procriação, devem usar contraceção eficaz durante todo o período de tratamento e por 6 meses após o tratamento.

Critérios de Exclusão:

1. Exposição prévia a qualquer anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1/2.
2. Uso prévio de interferon.
3. Hipertiroidismo ou hipotiroidismo. Nota: Pacientes hipotiroideos cuja condição está estável após terapia de reposição hormonal podem ser incluídos.
4. Participação simultânea em outro ensaio clínico.
5. Recebimento de qualquer fármaco investigacional dentro de 4 semanas antes da primeira dose do fármaco do estudo.
6. Uso de fármacos imunossupressores dentro de 4 semanas antes da primeira dose do fármaco do estudo, excluindo corticosteroides nasais, inalados ou outros tópicos ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas (ou seja, não excedendo 10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de outros corticosteroides).
7. Recebimento de vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas antes da primeira dose do fármaco do estudo ou uso planejado durante o estudo.
8. Cirurgia maior (ex., craniotomia, toracotomia ou laparotomia) ou quaisquer feridas, úlceras ou fraturas não cicatrizadas dentro de 4 semanas antes da primeira dose do fármaco do estudo.
9. Histórico de perfuração gastrointestinal e/ou fístulas dentro de 6 meses antes da primeira dose do fármaco do estudo.
10. Tratamento sistêmico prévio contra o cancro (ex., quimioterapia, terapia direcionada ou biológicos). Medicina tradicional chinesa com indicações anticancerígenas ou fármacos imunomoduladores (ex., timosina, interleucinas) são permitidos após um período de washout de 2 semanas.
11. Doenças autoimunes ativas, conhecidas ou suspeitas, ou histórico de doença autoimune nos últimos 2 anos (sujeitos com vitiligo, psoríase, alopecia ou doença de Graves que não necessitaram de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos, hipotiroidismo exigindo apenas terapia de reposição de hormônio tireoidiano e diabetes tipo 1 exigindo apenas terapia de reposição de insulina podem ser incluídos).
12. Histórico conhecido de imunodeficiência primária.
13. Histórico conhecido de transplante de órgãos (exceto transplante de córnea) ou transplante de células estaminais hematopoiéticas.
14. Histórico de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonia induzida por fármacos ou qualquer doença pulmonar com comprometimento grave da função pulmonar.
15. Histórico conhecido de reações alérgicas graves a outros anticorpos monoclonais ou interferons, ou a qualquer ingrediente do fármaco do estudo (ex., sintilimabe ou interferon).
16. Acumulação de líquido no terceiro espaço clinicamente não controlada, como derrame pleural ou ascite que não pode ser controlada por drenagem ou outros métodos antes da inclusão.
17. Infeção por VIH (anticorpo VIH positivo).
18. Hepatite B ativa aguda ou crónica (número de cópias de DNA do VHB ≥ 1 × 10³ cópias/ml ou ≥ 200 UI/ml) ou hepatite C ativa aguda ou crónica (anticorpo VHC positivo); pacientes com anticorpo VHC positivo mas ARN negativo são elegíveis para inclusão.
19. Tuberculose pulmonar ativa.
20. Infeções ativas ou clinicamente não controladas graves.
21. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe III-IV da NYHA) ou arritmia sintomática ou não controlada.
22. Hipertensão não controlada apesar de tratamento apropriado (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg).
23. Qualquer evento tromboembólico arterial (ex., enfarte do miocárdio, angina instável, embolia pulmonar, embolia cerebral) dentro de 6 meses antes da inclusão.
24. Histórico de trombose venosa profunda ou qualquer outro evento tromboembólico grave dentro de 3 meses antes da inclusão (trombose relacionada a portos de infusão venosa implantados ou cateter ou trombose venosa superficial não são considerados eventos tromboembólicos "graves").
25. Distúrbios metabólicos não controlados ou outras doenças não malignas de órgãos/sistémicas ou sequelas de cancro que aumentariam os riscos médicos e/ou criariam incertezas no prognóstico de sobrevivência, e o investigador julga que o paciente não é adequado para inclusão.
26. Encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal ou cirrose descompensada (Classe B ou C de Child-Pugh).
27. Histórico de perfuração gastrointestinal e/ou fístulas, obstrução intestinal (incluindo obstrução intestinal incompleta exigindo nutrição parenteral), ressecção intestinal extensa (ex., cólon parcial ou ressecção extensa do intestino delgado resultando em diarreia crónica), doença de Crohn, colite ulcerosa ou diarreia crónica de longa duração dentro de 6 meses antes da inclusão.
28. Outras doenças agudas ou crónicas, distúrbios psiquiátricos ou resultados anormais de testes laboratoriais que podem:

(1) Aumentar o risco relacionado à participação no estudo ou administração do fármaco do estudo.

(2) Interferir na interpretação dos resultados do estudo e levar o investigador a determinar que o paciente é inelegível para participação.

29. Histórico de outras neoplasias primárias, excluindo:

1. Neoplasias que foram curadas sem evidência de doença ativa por pelo menos 5 anos antes da inclusão, com risco muito baixo de recorrência.
2. Cancro de pele não melanoma ou lentigo maligno maligno sem evidência de recorrência da doença após tratamento suficiente.
3. Carcinoma in situ que foi tratado suficientemente sem evidência de recorrência.

30. Pacientes do sexo feminino grávidas ou a amamentar. 31. Outras condições que, de acordo com o julgamento do investigador, tornam o paciente inadequado para participação no estudo.