Sintilimab gecombineerd met chemotherapie voor adjuvante behandeling van mucosaal melanoom na operatie

Inclusiecriteria:

1. Een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsformulier (Informed Consent, ICF) ondertekenen en in staat zijn om het bezoekschema en de gerelateerde procedures zoals beschreven in het protocol te volgen.
2. Histologisch/cytologisch bevestigd mucosaal melanoom, waarbij primaire en/of gemetastaseerde laesies volledig zijn verwijderd, met negatieve chirurgische marges.
3. Weefselmonster: PD-L1 positief (CPS ≥ 1).
4. De eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel mag alleen worden toegediend nadat de wond van de melanoomresectie volledig is genezen, en de injectietijd mag niet meer dan 13 weken na de operatie bedragen (als de termijn door onvoorziene omstandigheden met niet meer dan 7 dagen wordt overschreden, kan de beslissing tot inschrijving worden besproken met de medische monitor).
5. Bevestigde R0 volledige resectie door lichamelijk onderzoek en beeldvorming binnen 4 weken voor randomisatie.
6. Voor metastasen in het centrale zenuwstelsel (CZS) kan na chirurgische resectie adjuvante radiotherapie worden gegeven indien nodig. MRI van de hersenen moet minstens 4 weken na de operatie of operatie gecombineerd met radiotherapie geen recidief tonen. Opmerking: als immunosuppressiva (bijv. prednison) nodig zijn, moeten deze minstens 14 dagen voor toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden gestaakt.
7. Als na melanoomresectie lymfeklierdissectie gecombineerd met lokale radiotherapie nodig is, moet radiotherapie binnen 13 weken na lymfeklierdissectie en vóór de start van adjuvante behandeling zijn voltooid. Opmerking: Als door radiotherapie vertraagde wondgenezing optreedt, voldoet de proefpersoon niet aan de inclusiecriteria.
8. Leeftijd ≥ 18 jaar.
9. Verwachte overleving ≥ 12 weken.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) score van 0 of 1.
11. Voldoende orgaan- en beenmergfunctie, met laboratoriumwaarden die voldoen aan de volgende criteria binnen 7 dagen voor inschrijving (er mogen geen bloedcomponenten, celgroeifactoren, albumine of andere intraveneuze of subcutane correctieve geneesmiddelen zijn toegediend binnen 14 dagen voorafgaand aan de laboratoriumtests):

(1) Hematologie: Absolute Neutrofielen Aantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; Bloedplaatjesaantal (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L; Hemoglobine (HGB) ≥ 9,0 g/dL (90 g/L).

(2) Leverfunctie: Totaal Bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN) (voor patiënten met vermoeden of diagnose van het syndroom van Gilbert, TBIL ≤ 3 × ULN); Alanine-aminotransferase (ALT) en Aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN.

(3) Nierfunctie: Serumcreatinine (Scr) ≤ 1,5 × ULN, of Creatinineklaring (Ccr) ≥ 50 ml/min (berekend met de Cockcroft/Gault-formule), en urineanalyse toont urine-eiwit (UPRO) < 2+ of 24-uurs urine-eiwit < 1g. (Cockcroft-Gault Formule) (4) Stollingsfunctie: International Normalized Ratio (INR) en Protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN.

12. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd, of mannelijke proefpersonen wier partners vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn, moeten tijdens de gehele behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de behandeling effectieve anticonceptie gebruiken.

Exclusiecriteria:

1. Eerdere blootstelling aan enig anti-PD-1 of anti-PD-L1/2 antilichaam.
2. Eerder gebruik van interferon.
3. Hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie. Opmerking: Hypothyreoïdiepatiënten bij wie de aandoening stabiel is na hormoonvervangende therapie kunnen worden geïncludeerd.
4. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie.
5. Ontvangst van enig onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Gebruik van immunosuppressiva binnen 4 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van nasale, geïnhaleerde of andere lokale corticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses (d.w.z. niet meer dan 10 mg/dag prednison of een equivalente dosis van andere corticosteroïden).
7. Ontvangst van levende verzwakte vaccins binnen 4 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of gepland gebruik tijdens de studie.
8. Grote chirurgie (bijv. craniotomie, thoracotomie of laparotomie) of enige ongenezen wonden, zweren of fracturen binnen 4 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. Geschiedenis van gastro-intestinale perforatie en/of fistels binnen 6 maanden voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Eerdere systemische antikankerbehandeling (bijv. chemotherapie, doelgerichte therapie of biologische geneesmiddelen). Chinese kruidengeneesmiddelen met antikankerindicaties of immunomodulerende geneesmiddelen (bijv. thymosine, interleukines) zijn toegestaan na een uitwasperiode van 2 weken.
11. Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekten, of een geschiedenis van auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar (proefpersonen met vitiligo, psoriasis, alopecia of de ziekte van Graves die in de afgelopen 2 jaar geen systemische behandeling nodig hadden, hypothyreoïdie die alleen schildklierhormoonvervangende therapie vereist, en type 1-diabetes die alleen insulinvervangende therapie vereist, kunnen worden geïncludeerd).
12. Bekende geschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
13. Bekende geschiedenis van orgaantransplantatie (behalve hoornvliestransplantatie) of hematopoëtische stamceltransplantatie.
14. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, interstitiële pneumonie, pneumoconiose, geneesmiddel-geïnduceerde pneumonie of enige longziekte met ernstige beperking van de longfunctie.
15. Bekende geschiedenis van ernstige allergische reacties op andere monoklonale antilichamen of interferonen, of op enig bestanddeel in het onderzoeksgeneesmiddel (bijv. sintilimab of interferon).
16. Klinisch ongecontroleerde vochtophoping in de derde ruimte, zoals pleuravocht of ascites die niet kan worden gecontroleerd door drainage of andere methoden voor inschrijving.
17. HIV-infectie (HIV-antilichaam positief).
18. Acute of chronische actieve hepatitis B (HBV DNA kopieaantal ≥ 1 × 10³ kopieën/ml of ≥ 200 IE/ml) of acute of chronische actieve hepatitis C (HCV-antilichaam positief); patiënten met HCV-antilichaam positief maar RNA negatief komen in aanmerking voor inclusie.
19. Actieve tuberculose.
20. Actieve of klinisch ongecontroleerde ernstige infecties.
21. Symptomatisch congestief hartfalen (NYHA klasse III-IV) of symptomatische of ongecontroleerde aritmie.
22. Ongecontroleerde hypertensie ondanks adequate behandeling (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg).
23. Enig arterieel trombo-embolisch event (bijv. myocardinfarct, instabiele angina, longembolie, cerebrale embolie) binnen 6 maanden voor inschrijving.
24. Geschiedenis van diepe veneuze trombose of enig ander ernstig trombo-embolisch event binnen 3 maanden voor inschrijving (geïmplanteerde veneuze infuuspoorten of kathetergerelateerde trombose of oppervlakkige veneuze trombose worden niet beschouwd als "ernstige" trombo-embolische events).
25. Ongecontroleerde metabole stoornissen of andere niet-maligne orgaan/systemische ziekten of kankerrestverschijnselen die medische risico's zouden verhogen en/of onzekerheden zouden creëren in de overlevingsprognose, en de onderzoeker oordeelt dat de patiënt ongeschikt is voor inschrijving.
26. Hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom of gedecompenseerde cirrose (Child-Pugh klasse B of C).
27. Geschiedenis van gastro-intestinale perforatie en/of fistels, darmobstructie (inclusief incomplete darmobstructie die parenterale voeding vereist), uitgebreide darmresectie (bijv. gedeeltelijke colon of uitgebreide dunne darmresectie resulterend in chronische diarree), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of langdurige chronische diarree binnen 6 maanden voor inschrijving.
28. Andere acute of chronische ziekten, psychiatrische stoornissen of abnormale laboratoriumtestresultaten die kunnen:

(1) Het risico gerelateerd aan deelname aan de studie of toediening van het onderzoeksgeneesmiddel verhogen.

(2) De interpretatie van studieresultaten verstoren en de onderzoeker ertoe brengen te bepalen dat de patiënt niet in aanmerking komt voor deelname.

29. Geschiedenis van andere primaire maligniteiten, met uitzondering van:

1. Maligniteiten die zijn genezen zonder bewijs van actieve ziekte gedurende minstens 5 jaar voor inschrijving, met een zeer laag risico op recidief.
2. Niet-melanoom huidkanker of maligne lentigo maligna zonder bewijs van ziekte-recidief na voldoende behandeling.
3. In situ-carcinoom dat voldoende is behandeld zonder bewijs van recidief.

30. Zwangere of zogende vrouwelijke patiënten. 31. Andere omstandigheden die, volgens het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan de studie.