Sintilimab w połączeniu z chemioterapią jako leczenie uzupełniające pooperacyjnego czerniaka błon śluzowych

Kryteria włączenia:

1. Podpisanie pisemnej świadomej zgody (Informed Consent Form, ICF) oraz możliwość przestrzegania harmonogramu wizyt i procedur określonych w protokole.
2. Histologicznie/cytologicznie potwierdzony czerniak błony śluzowej, z pierwotnymi i/lub przerzutowymi zmianami całkowicie wyciętymi, z ujemnymi marginesami chirurgicznymi.
3. Próbka tkanki: PD-L1 dodatnia (CPS ≥ 1).
4. Pierwsza dawka badanego leku musi zostać podana dopiero po całkowitym wygojeniu się rany po resekcji czerniaka, a czas podania nie może przekraczać 13 tygodni po operacji (jeśli termin zostanie przekroczony o nie więcej niż 7 dni z powodu nieprzewidzianych okoliczności, decyzję o włączeniu można omówić z monitorem medycznym).
5. Potwierdzona całkowita resekcja R0 poprzez badanie fizykalne i obrazowanie w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.
6. W przypadku przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), po resekcji chirurgicznej można zastosować radioterapię uzupełniającą w razie potrzeby.
   Rezonans magnetyczny mózgu musi wykazywać brak nawrotu przez co najmniej 4 tygodnie po operacji lub operacji połączonej z radioterapią.
   Uwaga: jeśli wymagane są leki immunosupresyjne (np. prednizon), muszą one zostać odstawione co najmniej 14 dni przed podaniem badanego leku.
7. Jeśli po resekcji czerniaka wymagane jest wycięcie węzłów chłonnych połączone z radioterapią miejscową, radioterapia musi zostać zakończona w ciągu 13 tygodni od wycięcia węzłów chłonnych i przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego.
   Uwaga: Jeśli z powodu radioterapii wystąpi opóźnione gojenie się rany, pacjent nie spełni kryteriów kwalifikowalności.
8. Wiek ≥ 18 lat.
9. Oczekiwana przeżywalność ≥ 12 tygodni.
10. Wskaźnik sprawności (Performance Status, PS) według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0 lub 1.
11. Wystarczająca funkcja narządów i szpiku kostnego, z wartościami laboratoryjnymi spełniającymi następujące kryteria w ciągu 7 dni przed włączeniem (nie należy podawać składników krwi, czynników wzrostu komórek, albuminy ani innych leków korygujących dożylnie lub podskórnie w ciągu 14 dni przed badaniami laboratoryjnymi):

(1) Hematologia: Liczba neutrofili bezwzględna (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L; Hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL (90 g/L).

(2) Funkcja wątroby: Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) (dla pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem zespołu Gilberta, TBIL ≤ 3 × GGN); Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN.

(3) Funkcja nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy (Scr) ≤ 1,5 × GGN, lub Klirens kreatyniny (Ccr) ≥ 50 ml/min (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta/Gaulta), oraz badanie moczu wykazujące białkomocz (UPRO) < 2+ lub białko w moczu z 24 godzin < 1 g. (Wzór Cockcrofta-Gaulta) (4) Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN.

12. Pacjentki w wieku rozrodczym lub pacjenci płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną antykoncepcję przez cały okres leczenia i przez 6 miesięcy po leczeniu.

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsze narażenie na jakiekolwiek przeciwciało anty-PD-1 lub anty-PD-L1/2.
2. Wcześniejsze stosowanie interferonu.
3. Nadczynność lub niedoczynność tarczycy.
   Uwaga: Pacjenci z niedoczynnością tarczycy, których stan jest stabilny po terapii zastępczej hormonami, mogą zostać włączeni.
4. Równoczesny udział w innym badaniu klinicznym.
5. Otrzymanie jakiegokolwiek leku badawczego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
6. Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku, z wyłączeniem kortykosteroidów donosowych, wziewnych lub innych miejscowych lub kortykosteroidów ogólnoustrojowych w dawkach fizjologicznych (tj. nieprzekraczających 10 mg/dzień prednizonu lub równoważnej dawki innych kortykosteroidów).
7. Otrzymanie żywych atenuowanych szczepionek w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub planowane stosowanie podczas badania.
8. Duży zabieg chirurgiczny (np. kraniotomia, torakotomia lub laparotomia) lub jakiekolwiek niegojące się rany, owrzodzenia lub złamania w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
9. Wywiad dotyczący perforacji przewodu pokarmowego i/lub przetok w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.
10. Wcześniejsze systemowe leczenie przeciwnowotworowe (np. chemioterapia, terapia celowana lub leki biologiczne).
    Chińskie zioła lecznicze o wskazaniach przeciwnowotworowych lub leki immunomodulujące (np. tymozyna, interleukiny) są dozwolone po 2-tygodniowym okresie karencji.
11. Aktywne, znane lub podejrzewane choroby autoimmunologiczne, lub wywiad dotyczący choroby autoimmunologicznej w ciągu ostatnich 2 lat (pacjenci z bielactwem, łuszczycą, łysieniem lub chorobą Gravesa-Basedowa, którzy nie wymagali leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat, niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie terapii zastępczej hormonami tarczycy oraz cukrzyca typu 1 wymagająca jedynie terapii zastępczej insuliną mogą zostać włączeni).
12. Znany wywiad dotyczący pierwotnego niedoboru odporności.
13. Znany wywiad dotyczący przeszczepu narządu (z wyjątkiem przeszczepu rogówki) lub przeszczepu komórek macierzystych szpiku.
14. Wywiad dotyczący idiopatycznego włóknienia płuc, śródmiąższowego zapalenia płuc, pylicy płuc, zapalenia płuc wywołanego lekami lub jakichkolwiek chorób płuc z ciężkim upośledzeniem czynności płuc.
15. Znany wywiad dotyczący ciężkich reakcji alergicznych na inne przeciwciała monoklonalne lub interferony, lub na jakikolwiek składnik badanego leku (np. sintilimab lub interferon).
16. Klinicznie niekontrolowane gromadzenie się płynu w trzeciej przestrzeni, takiego jak wysięk opłucnowy lub wodobrzusze, którego nie można kontrolować poprzez drenaż lub inne metody przed włączeniem.
17. Zakażenie HIV (przeciwciała HIV dodatnie).
18. Ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu B (liczba kopii DNA HBV ≥ 1 × 10³ kopii/ml lub ≥ 200 IU/ml) lub ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu C (przeciwciała HCV dodatnie); pacjenci z dodatnimi przeciwciałami HCV, ale ujemnym RNA, kwalifikują się do włączenia.
19. Aktywna gruźlica płuc.
20. Aktywne lub klinicznie niekontrolowane ciężkie infekcje.
21. Objawowa niewydolność serca (klasa III-IV według NYHA) lub objawowe lub niekontrolowane zaburzenia rytmu serca.
22. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo odpowiedniego leczenia (ciśnienie skurczowe ≥ 160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mmHg).
23. Jakiekolwiek zdarzenie zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, zatorowość płucna, zatorowość mózgowa) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
24. Wywiad dotyczący zakrzepicy żył głębokich lub jakiegokolwiek innego ciężkiego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem (zakrzepica związana z wszczepionymi portami dożylnymi lub cewnikami lub zakrzepica żył powierzchownych nie są uważane za „ciężkie” zdarzenia zakrzepowo-zatorowe).
25. Niekontrolowane zaburzenia metaboliczne lub inne nienowotworowe choroby narządów/układów lub następstwa nowotworów, które zwiększyłyby ryzyko medyczne i/lub stworzyłyby niepewność w prognozie przeżycia, a badacz uzna, że pacjent nie nadaje się do włączenia.
26. Encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy lub niewyrównana marskość wątroby (klasa B lub C według Childa-Pugha).
27. Wywiad dotyczący perforacji przewodu pokarmowego i/lub przetok, niedrożności jelit (w tym niecałkowitej niedrożności jelit wymagającej żywienia pozajelitowego), rozległej resekcji jelit (np. częściowa resekcja okrężnicy lub rozległa resekcja jelita cienkiego powodująca przewlekłą biegunkę), choroby Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego lub długotrwałej przewlekłej biegunki w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
28. Inne ostre lub przewlekłe choroby, zaburzenia psychiczne lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które mogą:

(1) Zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podaniem badanego leku.

(2) Zakłócić interpretację wyników badania i skłonić badacza do stwierdzenia, że pacjent nie kwalifikuje się do udziału.

29. Wywiad dotyczący innych pierwotnych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem:

1. Nowotworów złośliwych, które zostały wyleczone bez oznak aktywnej choroby przez co najmniej 5 lat przed włączeniem, z bardzo niskim ryzykiem nawrotu.
2. Raka skóry innego niż czerniak lub złośliwego plama soczewicowatego bez oznak nawrotu choroby po odpowiednim leczeniu.
3. Raka in situ, który został odpowiednio leczony bez oznak nawrotu.

30. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią.
31. Inne stany, które według oceny badacza sprawiają, że pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu.