CTX-10726:n turvallisuutta ja siedettävyyttä arvioiva vaihe 1, avoimen leiman moninkertaista annosten nousua tutkiva tutkimus

Osallistumiskriteerit:

1. Ikä 18 vuotta tai vanhempi.
2. Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi paikallisesti edenneestä leikkaamattomasta tai etäpesäkkeistä sairastavasta taudista, joka on uusiutunut/refraktori standardihoidolle tai jolle ei ole tehokasta standardihoidoa saatavilla, mukaan lukien:

2a: Munuaisen solukarsinooma (RCC)

• Histologisesti vahvistettu munuaisen solukarsinooman diagnoosi (selkäsolumaisen komponentin kanssa) edenneellä tai etäpesäkkeistä sairastavalla taudilla, jota ei voida parantaa leikkauksella tai muilla keinoilla.
• Potilaat, jotka ovat edenneet vähintään 2 annoksen ohjelmoitua solukuolemaa 1 (PD-1)/ohjelmoitua solukuoleman ligandi 1 (PDL1) -hoidon jälkeen.
• Potilaiden on saatava vähintään yksi hoitosarja, joka sisältää tyrosiinikinaasin estäjän (TKI).

• Potilaat, jotka saivat immunomodulaattoreita (tymosiini, interferoni, interleukiini jne.) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai suuren kirurgisen hoidon 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta, eivät ole kelvollisia.

  2b: Maksasolukarsinooma (HCC)

• Potilaat, jotka ovat edenneet vähintään 2 annoksen PD-1/PDL1-hoidon jälkeen.
• Potilaan on saatava yksi seuraavista hoitosarjoista: ipilimumab+nivolumab, tremelimumab+durvalumab tai atezolizumab+bevacizumab.
• Maksan toiminta: Child-Pugh A ja Child-Pugh B7.

• Maksan paikallishoidon saanti yli 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta on sallittu.

  2c. Ruokatorven ja mahalaukun syöpä (GC)

• Potilaat, jotka ovat edenneet vähintään 2 annoksen PD-1/PDL1-hoidon jälkeen.

• Potilaiden on saatava aiempi platinaan perustuva kemoterapia.

  2d: Kohdun endometriumin syöpä (EC)

• Potilaiden on saatava vähintään 1 kierros platinaan perustuvaa kemoterapiaa.
• Potilaat, joilla on vasta diagnosoitu edistynyt kohdun endometriumin syöpä ja joilla on pysyviä leesioita standardihoidon (leikkaus ja kemoterapia ± sädehoito) jälkeen.

• Potilaat, joilla on MSI-korkea tai DNA:n korjausmekanismin puutos (dMMR) -kasvaimia ja jotka ovat edenneet vähintään 2 annoksen PD-1/PDL1-hoidon jälkeen.

  3. Potilailla on oltava mitattava sairaus RECIST 1.1:n mukaan. Kasvainpaikkoja, joita pidetään mitattavina, ei saa olla sädehoidettu aiemmin.

  4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka 0-1.

  5. Riittävä elinjärjestelmien toiminta, mukaan lukien:

• Luuydintoiminta määriteltynä absoluuttisen neutrofiilien (ANC) määrällä ≥ 1,5×109/l, verihiutaleiden määrällä ≥ 100,0×109/l ja hemoglobiinin määrällä ≥ 9,0 g/dl (verensiirron kanssa tai ilman).
• Maksan toiminta määriteltynä seerumin kokonaisbilirubiinin määrällä ≤ 1,5 × ULN, AST/ALT ≤ 2,5 × ULN (tai ≤ 5 × ULN potilailla, joilla on maksan etäpesäkkeitä).
• Munuaisten toiminta määriteltynä kreatiniinin puhdistumisnopeudella ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan.

• Sydämen toiminta vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) määrällä ≥ 50 %.

  6. Naispotilaiden on oltava kirurgisesti steriilejä (tai heillä on yksiavioinen kumppani, joka on kirurgisesti steriili) tai oltava vähintään 2 vuotta menopaussin jälkeen tai sitouduttava käyttämään kahta hyväksyttävää ehkäisyä (määritelty kiertorääsylaitteen, estomenetelmän spermatisidin kanssa, kondomien, minkä tahansa muotoisten hormonisten ehkäisymenetelmien käyttö) tai pidättyvyyteen tutkimuksen ajan ja 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkehoidon annoksen jälkeen. Miespotilaiden on oltava steriilejä (biologisesti tai kirurgisesti) tai sitouduttava luotettavan ehkäisymenetelmän (kondomit spermatisidin kanssa) käyttöön tutkimuksen ajan ja 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkehoidon annoksen jälkeen.

  7. Naispotilaat, jotka ovat lastensynnytysikäisiä naisia (WOCBP), on oltava negatiivinen seerumin raskaus testi seulonnassa 7 päivän sisällä CTX-10726:n annostelusta.

  8. Aiempi syöpähoito > 28 päivää (tai 2 puoliintumisaikaa proteiineille, kumpi on pidempi), sädehoito > 7 päivää (samanaikainen paikallinen palliatiivinen sädehoito on sallittu CTX-10726-hoidon aikana), terapeuttinen kirurginen toimenpide > 21 päivää, verensiirto > 14 päivää tai biopsia tai pieni leikkaus (verisuoniputkien asennus pois lukien) > 7 päivää ennen CTX-10726:n ensimmäistä annosta.

  9. Kaikkien aiempien syöpähoidon myrkyllisyyksien lievitys ≤ aste 2.

  10. Kykenevä ymmärtämään ja noudattamaan tutkimussuunnitelman vaatimuksia.

  11. Allekirjoitettu ja päivätty tutkimuseettisen toimikunnan (IRB) hyväksymä tietoon perustuva suostumuslomake (ICF) ennen kuin mitään tutkimussuunnitelman ohjaamia seulontamenettelyitä suoritetaan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kehittynyt kliinisesti merkittävä haittareaktio PD-1- tai PD-L1-hoitoon, mukaan lukien immuuniperäiset haittareaktiot, jotka johtivat hoidon keskeyttämiseen.
2. Aiempi elinsiirto.
3. Valtimon tai laskimon tromboosin tai aivohalvauksen tai ohimenevä iskeeminen kohtauksen historia 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.
4. Muiden kasvainten historia 3 vuoden sisällä ennen seulontaa, paitsi ihon basalisolukarsinooma, ihon levyepiteelikarsinooma tai kohdunkaulan paikallissyöpä, joka on leikattu onnistuneesti.
5. Tunnettu, oireileva keskushermoston (CNS) ja aivojen etäpesäkkeet.
6. Kliinisesti oireileva tai toistuvasti hoidettava (pisto tai dreenaus jne.) keuhkopussin, vatsaontelon tai sydänpussin neste.
7. Seulonnassa tehty kuvantaminen, joka osoittaa kasvaimen ympäröivän tärkeitä verisuonia tai jolla on selkeää nekroosia ja onteloita, ja tutkijat arvioivat, että se saattaa aiheuttaa verenvuotoriskiä.
8. Vakavien, parantumattomien tai avoimien haavojen, aktiivisten haavaumien tai hoidtamattomien murtumien läsnäolo seulonnan aikana.
9. Merkittävän verenvuototaipumuksen tai vakavan veren hyytymishäiriön historia.
10. Nykyinen terapeuttinen annos antikoagulanttia tai trombolyyttistä lääkitystä 14 päivän sisällä ensimmäisestä annoksesta. Huomio: matalan molekyylipainoisen heparinin profylaktinen käyttö on sallittu.
11. Nykyinen tai äskettäinen aspiriinin (> 325 mg/päivä) tai muiden ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID) käyttö 14 päivän sisällä ensimmäisestä annoksesta.
12. Hallitsematon diabetes mellitus (HbA1c >8 %) standardihoidolla.
13. Huonosti hallittu korkea verenpaineen (systolinen verenpaine [SBP]/diastolinen verenpaine [DBP]) >140/90 mmHg läsnäolo (esim. potilas, jonka SBP/DBP > 140/90 mmHg huolimatta parhaasta hoidosta, mukaan lukien verenpainelääkityksen optimointi).
14. Raskaana olevat tai imettävät WOCBP-potilaat.

15. Potilaat, joilla on todisteita aktiivisesta hepatiitti B-viruksen (HBV), hepatiitti C-viruksen (HCV) tai HIV-infektiosta. Potilaat, joilla on positiivinen HBsAg ja/tai havaittavissa oleva HBV-DNA, ovat kelvollisia vain, jos virus on riittävästi hallinnassa antiviraalisen hoidon avulla instituution standardien mukaan ja maksan toimintakriteerit täyttyvät. HCV-potilaat, jotka osoittavat kestävää viruksenvastausta, tai potilaat, joilla on immuniteetti HBV-infektiota vastaan, voivat osallistua.

    1. Hepatiitti B -potilaat, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, ovat myös kelvollisia osallistumaan: HBV-virusta kuormituksen on oltava < 1000 kopiota/ml (200 IU/ml) ennen ensimmäistä annostelua, ja potilaiden tulee saada anti-HBV-hoitoa välttääkseen viruksen reaktivoitumisen tutkimuksen kemoterapialääkehoidon ajan. Potilaille, joilla on anti-HBC (+), HBsAg (-), anti-HBS (-) ja HBV-virusta kuormitus (-), profylaktista anti-HBV-hoitoa ei vaadita, mutta viruksen reaktivoitumisen tarkkaa seurantaa vaaditaan.
    2. HIV-infektoituneet potilaat, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, ovat kelvollisia osallistumaan: HIV-RNA-tasot alle havaitsemisrajan.
16. Aktiiviset HCV-infektoituneet potilaat (HCV-vasta-aine positiivinen ja HCV-RNA-tasot havaitsemisrajan yläpuolella).
17. Potilaat, jotka saivat heikennettyä rokotteita 4 viikon sisällä ennen seulontaa tai aikovat saada heikennettyä rokotteita tutkimusjakson aikana.
18. Nykyinen tai äskettäinen systemaattinen immunosuppressanttilääkitys 7 päivän sisällä ennen CTX-10726-hoidon aloittamista. Paikalliset, nenän kautta annettavat, silmään annettavat tai hengitysteitse annettavat kortikosteroidit ja fysiologinen korvaushoito lisämunuaisvaurioisille potilaille ovat sallittuja.
19. Aktiivinen autoimmuunisairaus tai sairaudet, jotka vaativat kroonista steroidi- (eli > 10 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa) tai immunosuppressiivista hoitoa. Potilaat, joilla on aiempi autoimmuunisairauden historia, voivat olla kelvollisia lääketieteellisen valvojan kanssa keskustelun jälkeen.
20. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu idiopaattinen keuhkofibroosi tai idiopaattinen keuhkokuume; nykyinen akuutti keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkokuume (paitsi sädehoidon aiheuttama paikallinen interstitiaalinen keuhkokuume), keuhkofibroosi, vakava hengitysvaikeus, keuhkojen vajaatoiminta tai jatkuva happiterapia.
21. Muut sairaudet, jotka tutkijan ja/tai rahoittajan lääketieteellisen valvojan mielestä voivat häiritä nykyisen tutkimuksen toteutusta ja/tai tulkintaa, mukaan lukien: a. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (> New York Heart Association luokka II), aktiivinen sepelvaltimotauti, arvioimaton uusi rintakipu 3 kuukauden sisällä tai epävakaa angina pectoris (angina-oireet lepotilassa) tai kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt. b. QTc-väli (käyttäen Friderician korjausta) > 480 ms.