Um Estudo de Fase 1, Aberto, de Dose Múltipla Crescente da Segurança e Tolerabilidade do CTX-10726

Critérios de Inclusão:

1. Idade igual ou superior a 18 anos.
2. Os doentes devem ter um diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de doença localmente avançada irressecável ou metastática que é recidivante/refratária à terapêutica padrão ou para a qual não existe terapêutica padrão eficaz disponível, incluindo:

2a: Carcinoma de Células Renais (CCR)

• Diagnóstico histologicamente confirmado de carcinoma de células renais (com componente de células claras) com doença avançada ou metastática que não é passível de cura por cirurgia ou outros meios.
• Doentes que progrediram após um mínimo de 2 doses de um tratamento com inibidor do ponto de controlo imunológico PD-1/PD-L1.
• Os doentes devem ter recebido pelo menos um regime incluindo um inibidor da tirosina cinase (TKI).

• Doentes que receberam fármacos imunomoduladores (timosina, interferão, interleucina, etc.) nas 2 semanas anteriores à primeira dose ou receberam tratamento cirúrgico maior nas 3 semanas anteriores à primeira dose não são elegíveis.

  2b: Carcinoma Hepatocelular (CHC)

• Doentes que progrediram após um mínimo de 2 doses de um tratamento com PD-1/PD-L1.
• O doente deve ter recebido um dos seguintes regimes: ipilimumab+nivolumab, tremelimumab+durvalumab ou atezolizumab+bevacizumab.
• Função hepática: Child-Pugh A e Child-Pugh B7.

• A receção de tratamento local da área hepática mais de 4 semanas antes da primeira dose é permitida.

  2c. Cancro Gastroesofágico (CG)

• Doentes que progrediram após um mínimo de 2 doses de um tratamento com PD-1/PD-L1.

• Os doentes devem ter recebido tratamento prévio com quimioterapia à base de platina.

  2d: Cancro do Endométrio (CE)

• Os doentes devem ter recebido pelo menos 1 ciclo de quimioterapia à base de platina.
• Doentes com cancro do endométrio avançado recentemente diagnosticado que apresentem lesão(ões) persistentes após tratamento padrão com cirurgia e quimioterapia ± radioterapia.

• Doentes com tumores MSI-alto ou com deficiência no reparo de erros de emparelhamento do ADN (dMMR) que progrediram após um mínimo de 2 doses de um tratamento com PD-1/PD-L1.

  3. Os doentes devem ter doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1. Os locais tumorais considerados mensuráveis não devem ter recebido radiação prévia.

  4. Estado de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

  5. Função orgânica adequada, incluindo:

• Função da medula óssea definida por neutrófilos absolutos (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L, contagem de plaquetas ≥ 100,0×10⁹/L e hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (com ou sem transfusão).
• Função hepática definida como bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN, AST/ALT ≤ 2,5 × LSN (ou ≤ 5 × LSN em doentes com metástases hepáticas).
• Função renal definida como depuração da creatinina ≥ 30 mL/min pela equação de Cockcroft-Gault.

• Função cardíaca com Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥ 50%.

  6. As doentes do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis (ou ter um parceiro monogâmico que seja cirurgicamente estéril) ou estar pelo menos 2 anos após a menopausa ou comprometer-se a utilizar 2 formas aceitáveis de contraceção (definidas como o uso de dispositivo intrauterino, método de barreira com espermicida, preservativos, qualquer forma de contracetivos hormonais) ou abstinência durante a duração do estudo e durante 4 meses após a última dose do tratamento em estudo. Os doentes do sexo masculino devem ser estéreis (biologicamente ou cirurgicamente) ou comprometer-se a utilizar um método fiável de contraceção (preservativos com espermicida) durante a duração do estudo e durante 4 meses após a última dose do tratamento em estudo.

  7. As doentes do sexo feminino com potencial de engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo no Rastreio, dentro de 7 dias antes da administração de CTX-10726.

  8. Terapêutica anticancro anterior > 28 dias (ou 2 meias-vidas para proteínas, o que for mais longo), radioterapia > 7 dias (radioterapia paliativa localizada concomitante é permitida durante o tratamento com CTX-10726), intervenção cirúrgica terapêutica > 21 dias, transfusão de sangue > 14 dias, ou biópsia ou cirurgia menor (excluindo colocação de dispositivos de acesso vascular) > 7 dias antes da primeira dose de CTX-10726.

  9. Resolução de todas as toxicidades prévias da terapêutica anticancro ≤ Grau 2.

  10. Capaz de compreender e cumprir os requisitos do protocolo.

  11. Formulário de consentimento informado (ICF) aprovado pela comissão de ética institucional (IRB), assinado e datado, antes da realização de quaisquer procedimentos de rastreio dirigidos pelo protocolo.

Critérios de Exclusão:

1. Desenvolveu reação adversa clinicamente significativa à terapêutica com PD-1 ou PD-L1, incluindo reações adversas relacionadas com a imunidade, que levou à descontinuação do tratamento.
2. Transplante de órgão prévio.
3. História de trombose arterial ou venosa ou acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquémico transitório (AIT) nos 6 meses anteriores à primeira dose.
4. História de outras neoplasias nos 3 anos anteriores ao rastreio, exceto carcinoma basocelular da pele, carcinoma de células escamosas da pele ou cancro do colo do útero in situ que tenha sido submetido a cirurgia com sucesso.
5. Metástases conhecidas e sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) e cerebral.
6. Derrame pleural, abdominal ou pericárdico que seja clinicamente sintomático ou requeira gestão repetida (punção ou drenagem, etc.).
7. Imagiologia no rastreio que mostre que o tumor rodeia vasos sanguíneos importantes ou tenha necrose e cavidades óbvias, e os investigadores considerem que possa causar risco de hemorragia.
8. A presença de feridas graves, não cicatrizadas ou abertas, úlceras ativas ou fraturas não tratadas no momento do rastreio.
9. História de tendência hemorrágica significativa ou coagulopatia grave.
10. Dose terapêutica atual de anticoagulante ou medicação trombolítica dentro de 14 dias da primeira dose. Nota: é permitido o uso profilático de heparina de baixo peso molecular.
11. Uso atual ou recente de aspirina (> 325 mg/dia) ou outros fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) dentro de 14 dias da primeira dose.
12. Diabetes mellitus não controlado (HbA1c >8%) com terapêutica padrão.
13. A presença de hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica [PAS]/pressão arterial diastólica [PAD]) >140/90 mmHg (por exemplo, doente com PAS/PAD > 140/90 mmHg apesar dos melhores cuidados, incluindo otimização do regime de medicação anti-hipertensora).
14. WOCBP grávida ou a amamentar.

15. Doentes com evidência de infeção ativa pelo vírus da hepatite B (VHB), vírus da hepatite C (VHC) ou vírus da imunodeficiência humana (VIH). Doentes com HBsAg positivo e/ou ADN do VHB detetável são elegíveis apenas se adequadamente controlados com terapêutica antiviral de acordo com os padrões institucionais e também cumprirem os critérios de elegibilidade da função hepática. Doentes com VHC que mostrem resposta viral sustentada ou doentes com imunidade à infeção por VHB podem inscrever-se.

    1. Indivíduos com hepatite B que cumpram os seguintes critérios também são elegíveis para inclusão: a carga viral do VHB deve ser < 1000 cópias/ml (200 UI/ml) antes da dose inicial, e os indivíduos devem receber terapêutica anti-VHB para evitar reativação viral durante toda a duração do tratamento com o fármaco de quimioterapia em estudo. Para indivíduos com anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e carga viral do VHB (-), não é necessária terapêutica anti-VHB profilática, mas é necessário monitorização próxima da reativação viral.
    2. Indivíduos infetados pelo VIH que cumpram os seguintes critérios são elegíveis para inclusão: níveis de ARN-VIH abaixo do limite inferior de deteção.
16. Indivíduos infetados ativamente pelo VHC (anticorpo VHC positivo e níveis de ARN-VHC acima do limite inferior de deteção).
17. Doentes que receberam vacinação atenuada nas 4 semanas anteriores ao rastreio ou que planeiem receber vacinação atenuada durante o período do estudo.
18. Terapêutica sistémica atual ou recente com agentes imunossupressores dentro de 7 dias antes do início do tratamento com CTX-10726. São permitidos corticosteroides tópicos, intranasais, intraoculares ou inalados e substituição fisiológica para doentes com insuficiência adrenal.
19. Doença autoimune ativa ou condições médicas que requeiram terapia crónica com esteroides (ou seja, > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou terapia imunossupressora. Doentes com história prévia de doença autoimune podem ser elegíveis após discussão com o Monitor Médico.
20. Fibrose pulmonar idiopática ativa ou documentada previamente ou pneumonia idiopática; doença pulmonar aguda atual, doença pulmonar intersticial ou pneumonia (exceto pneumonia intersticial localizada induzida por radioterapia), fibrose pulmonar, dificuldade respiratória grave, insuficiência respiratória ou oxigenação contínua.
21. Outras condições médicas que, na opinião do Investigador e/ou do Monitor Médico do Patrocinador, possam interferir com a condução e/ou interpretação do presente estudo, incluindo: a. Insuficiência cardíaca congestiva (> Classe II da New York Heart Association), doença arterial coronária ativa, angina de início novo não avaliada dentro de 3 meses ou angina instável (sintomas de angina em repouso) ou arritmias cardíacas clinicamente significativas. b. Intervalo QTc (usando o cálculo da correção de Fridericia) > 480 mseg.