Eine Phase-1-Studie, offen, mit mehrfach ansteigender Dosis, zur Sicherheit und Verträglichkeit von CTX-10726

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 Jahre oder älter.
2. Patienten müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines lokal fortgeschrittenen, nicht resektablen oder metastasierten Krankheitsbildes haben, das nach Standardtherapie rezidiviert/refraktär ist oder für das keine wirksame Standardtherapie verfügbar ist, einschließlich:

2a: Nierenzellkarzinom (RCC)

• Histologisch bestätigte Diagnose eines Nierenzellkarzinoms (mit klarzelliger Komponente) mit fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, die nicht durch Operation oder andere Mittel heilbar ist.
• Patienten, die nach mindestens 2 Dosen einer Behandlung mit Programmed Cell Death 1 (PD-1)/Programmed Cell Death Ligand 1 (PDL1) progrediert sind.
• Patienten müssen mindestens ein Regime einschließlich eines Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) erhalten haben.

• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis immunmodulatorische Medikamente (Thymosin, Interferon, Interleukin usw.) erhalten haben oder innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis eine größere chirurgische Behandlung erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.

  2b: Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

• Patienten, die nach mindestens 2 Dosen einer PD-1/PDL1-Behandlung progrediert sind.
• Patient muss eines der folgenden Regime erhalten haben: Ipilimumab+Nivolumab, Tremelimumab+Durvalumab oder Atezolizumab+Bevacizumab.
• Leberfunktion: Child-Pugh A und Child-Pugh B7.

• Der Empfang einer lokalen Leberbehandlung mehr als 4 Wochen vor der ersten Dosis ist erlaubt.

  2c. Gastroösophagealer Krebs (GC)

• Patienten, die nach mindestens 2 Dosen einer PD-1/PDL1-Behandlung progrediert sind.

• Patienten müssen eine vorherige Behandlung mit platinbasierter Chemotherapie erhalten haben.

  2d: Endometriumkarzinom (EC)

• Patienten müssen mindestens 1 Zyklus platinbasierter Chemotherapie erhalten haben.
• Patienten mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Endometriumkarzinom, die nach Standardbehandlung mit Operation und Chemotherapie ± Strahlentherapie persistierende Läsion(en) aufweisen.

• Patienten mit MSI-High- oder DNA-Mismatch-Repair-defizienten (dMMR) Tumoren, die nach mindestens 2 Dosen einer PD-1/PDL1-Behandlung progrediert sind.

  3. Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 haben. Tumorstellen, die als messbar gelten, dürfen keine vorherige Bestrahlung erhalten haben.

  4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status 0-1.

  5. Angemessene Organfunktion einschließlich:

• Knochenmarkfunktion definiert durch absolute Neutrophile (ANC) von ≥ 1,5×10⁹/L, Thrombozytenzahl von ≥ 100,0×10⁹/L und Hämoglobin von ≥ 9,0 g/dL (mit oder ohne Transfusion).
• Leberfunktion definiert als Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN, AST/ALT ≤ 2,5 × ULN (oder ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen).
• Nierenfunktion definiert als Kreatinin-Clearance ≥ 30 mL/min nach Cockcroft-Gault-Gleichung.

• Herzfunktion mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%.

  6. Weibliche Patienten müssen chirurgisch steril sein (oder einen monogamen Partner haben, der chirurgisch steril ist) oder mindestens 2 Jahre postmenopausal sein oder sich verpflichten, 2 akzeptable Formen der Empfängnisverhütung zu verwenden (definiert als die Verwendung eines Intrauterinpessars, einer Barriere-Methode mit Spermizid, Kondomen, jeglicher Form hormoneller Kontrazeptiva) oder Enthaltsamkeit für die Dauer der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Männliche Patienten müssen steril sein (biologisch oder chirurgisch) oder sich verpflichten, eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung (Kondome mit Spermizid) für die Dauer der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu verwenden.

  7. Weibliche Patienten, die gebärfähige Frauen (WOCBP) sind, müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung von CTX-10726 ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis im Screening haben.

  8. Vorherige Antikrebstherapie > 28 Tage (oder 2 Halbwertszeiten für Proteine, je nachdem, was länger ist), Strahlentherapie > 7 Tage (gleichzeitige lokalisierte palliative Bestrahlung ist während der CTX-10726-Behandlung erlaubt), therapeutischer chirurgischer Eingriff > 21 Tage, Bluttransfusion > 14 Tage oder Biopsie oder kleiner chirurgischer Eingriff (außer Platzierung von Gefäßzugängen) > 7 Tage vor der ersten Dosis von CTX-10726.

  9. Abklingen aller vorherigen Toxizitäten der Antikrebstherapie ≤ Grad 2.

  10. Fähig, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten.

  11. Unterzeichnetes und datiertes, von der Ethikkommission (IRB) genehmigtes Einverständnisformular (ICF) vor Durchführung protokollgeleiteter Screening-Verfahren.

Ausschlusskriterien:

1. Entwicklung einer klinisch signifikanten Nebenwirkung auf PD-1- oder PD-L1-Therapie, einschließlich immunbezogener Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führte.
2. Vorherige Organtransplantation.
3. Anamnese von arterieller oder venöser Thrombose oder Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
4. Anamnese anderer Neoplasien innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening, außer Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom in situ, das erfolgreich operiert wurde.
5. Bekannte, symptomatische zentrale Nervensystem- (ZNS) und Hirnmetastasen.
6. Ein klinisch symptomatischer oder wiederholt zu behandelnder (Punktion oder Drainage usw.) Pleura-, Bauch- oder Perikarderguss.
7. Bildgebung beim Screening, die zeigt, dass der Tumor wichtige Blutgefäße umgibt oder deutliche Nekrose und Hohlräume aufweist, und die Untersucher zu dem Schluss kommen, dass dies ein Blutungsrisiko darstellen könnte.
8. Das Vorhandensein schwerer, nicht verheilter oder offener Wunden, aktiver Ulzera oder unbehandelter Frakturen zum Zeitpunkt des Screenings.
9. Eine Anamnese mit signifikanter Blutungsneigung oder schwerer Koagulopathie.
10. Aktuelle therapeutische Dosis von Antikoagulanzien oder thrombolytischen Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis. Hinweis: Prophylaktische Verwendung von niedermolekularem Heparin ist erlaubt.
11. Aktuelle oder kürzliche Verwendung von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder anderen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis.
12. Unkontrollierter Diabetes mellitus (HbA1c >8%) unter Standardtherapie.
13. Das Vorhandensein von schlecht kontrollierter Hypertonie (systolischer Blutdruck [SBP]/diastolischer Blutdruck [DBP]) >140/90 mmHg (z.B. Patient mit SBP/DBP > 140/90 mmHg trotz optimaler Versorgung einschließlich Optimierung des antihypertensiven Medikamentenregimes).
14. Schwangere oder stillende WOCBP.

15. Patienten mit Hinweisen auf aktive Hepatitis-B-Virus- (HBV), Hepatitis-C-Virus- (HCV) oder Humanes-Immundefizienz-Virus- (HIV) Infektion. Patienten mit positivem HBsAg und/oder nachweisbarer HBV-DNA sind nur teilnahmeberechtigt, wenn sie gemäß institutionellen Standards adäquat mit antiviraler Therapie kontrolliert sind und auch die Leberfunktions-Eligibilitätskriterien erfüllt sind. HCV-Patienten mit anhaltendem virologischem Ansprechen oder Patienten mit Immunität gegen HBV-Infektion können teilnehmen.

    1. Hepatitis-B-Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllen, sind ebenfalls einschlussfähig: HBV-Viruslast muss vor der ersten Dosis < 1000 Kopien/ml (200 IU/ml) sein, und die Patienten sollten eine anti-HBV-Therapie erhalten, um eine Virusreaktivierung während der gesamten Dauer der Studien-Chemotherapie zu vermeiden. Für Patienten mit anti-HBC (+), HBsAg (-), anti-HBS (-) und HBV-Viruslast (-) ist eine prophylaktische anti-HBV-Therapie nicht erforderlich, aber eine engmaschige Überwachung der Virusreaktivierung ist erforderlich.
    2. HIV-infizierte Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllen, sind einschlussfähig: HIV-RNA-Spiegel unterhalb der Nachweisgrenze.
16. Aktive HCV-infizierte Patienten (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA-Spiegel oberhalb der Nachweisgrenze).
17. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening eine attenuierte Impfung erhalten haben oder planen, während der Studiendauer eine attenuierte Impfung zu erhalten.
18. Aktuelle oder kürzliche systemische Therapie mit immunsuppressiven Mitteln innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der CTX-10726-Behandlung. Topische, intranasale, intraokulare oder inhalative Kortikosteroide und physiologische Substitution für Patienten mit Nebenniereninsuffizienz sind erlaubt.
19. Aktive Autoimmunerkrankung oder medizinische Zustände, die eine chronische Steroid- (d.h. > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder immunsuppressive Therapie erfordern. Patienten mit einer früheren Autoimmunerkrankung können nach Rücksprache mit dem Medical Monitor teilnahmeberechtigt sein.
20. Aktive oder vorher dokumentierte idiopathische Lungenfibrose oder idiopathische Pneumonie; aktuelle akute Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonie (außer lokalisierter interstitieller Pneumonie aufgrund strahleninduzierter Ursache), Lungenfibrose, schwere Atemnot, Lungeninsuffizienz oder kontinuierliche Sauerstoffgabe.
21. Andere medizinische Zustände, die nach Meinung des Prüfers und/oder des Sponsor Medical Monitors die Durchführung und/oder Interpretation der aktuellen Studie beeinträchtigen könnten, einschließlich: a. Kongestive Herzinsuffizienz (> New York Heart Association Klasse II), aktive koronare Herzkrankheit, nicht evaluierte neu aufgetretene Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten oder instabile Angina (Angina-Symptome in Ruhe) oder klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen. b. QTc-Intervall (unter Verwendung der Fridericia-Korrekturberechnung) > 480 ms.