En fas 1, öppen, flervägsdosstudie för att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av CTX-10726

Inklusionskriterier:

1. Ålder 18 år eller äldre.
2. Patienter måste ha en histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av lokalt avancerad oresekabel eller metastaserad sjukdom som är återfallande/refraktär mot standardbehandling eller för vilken ingen effektiv standardbehandling finns tillgänglig, inklusive:

2a: Njursvulst (RCC)

• Histologiskt bekräftad diagnos av njurcancer (med clear cell-komponent) med avancerad eller metastaserad sjukdom som inte är lämpad för botande genom kirurgi eller andra medel.
• Patienter som har progresserat efter minst 2 doser av en PD-1/PD-L1-behandling.
• Patienter måste ha fått minst ett behandlingsregime inkluderande en tyrosinkinas-hämmare (TKI).

• Patienter som fått immunmodulerande läkemedel (timosin, interferon, interleukin, etc.) inom 2 veckor före första dosen eller genomgått större kirurgisk behandling inom 3 veckor före första dosen är inte berättigade.

  2b: Levercancer (HCC)

• Patienter som har progresserat efter minst 2 doser av en PD-1/PD-L1-behandling.
• Patienten måste ha fått ett av följande behandlingsregimen: ipilimumab+nivolumab, tremelimumab+durvalumab eller atezolizumab+bevacizumab.
• Leverfunktion: Child-Pugh A och Child-Pugh B7.

• Lokal leverbehandling mer än 4 veckor före första dosen är tillåten.

  2c. Gastroesofagealcancer (GC)

• Patienter som har progresserat efter minst 2 doser av en PD-1/PD-L1-behandling.

• Patienter måste ha fått tidigare behandling med platina-baserad kemoterapi.

  2d: Endometriecancer (EC)

• Patienter måste ha fått minst 1 cykel av platina-baserad kemoterapi.
• Patienter med nydiagnostiserad avancerad endometriecancer som har kvarstående lesion(er) efter standardbehandling med kirurgi och kemoterapi ± strålbehandling.

• Patienter med MSI-hög eller bristande DNA-mismatch-reparation (dMMR) tumörer som har progresserat efter minst 2 doser av en PD-1/PD-L1-behandling.

  3. Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1. Tumörställen som anses mätbara får inte ha fått tidigare strålbehandling.

  4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1.

  5. Tillräcklig organfunktion inklusive:

• Benmärgsfunktion definierad av absolut neutrofil (ANC) av ≥ 1,5×10⁹/L, trombocytantal av ≥ 100,0×10⁹/L, och hemoglobin av ≥ 9,0 g/dL (med eller utan transfusion).
• Leverfunktion definierad som serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN, AST/ALT ≤ 2,5 × ULN (eller ≤ 5 × ULN hos patienter med levermetastaser).
• Njurfunktion definierad som kreatininclearance ≥ 30 mL/min enligt Cockcroft-Gault-ekvationen.

• Hjärtfunktion med vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.

  6. Kvinnliga patienter måste vara kirurgiskt sterila (eller ha en monogam partner som är kirurgiskt steril) eller vara minst 2 år postmenopausala eller förbinda sig att använda 2 acceptabla preventivmedel (definierat som användning av en intrauterin spiral, ett barriärmedel med spermiedödande medel, kondomer, någon form av hormonella preventivmedel) eller avhållsamhet under hela studien och i 4 månader efter sista dosen av studiebehandlingen. Manliga patienter måste vara sterila (biologiskt eller kirurgiskt) eller förbinda sig att använda en tillförlitlig metod för födelsekontroll (kondomer med spermiedödande medel) under hela studien och i 4 månader efter sista dosen av studiebehandlingen.

  7. Kvinnliga patienter som är i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening inom 7 dagar före dosering med CTX-10726.

  8. Tidigare antikancerbehandling > 28 dagar (eller 2 halveringstider för proteiner, vilket som är längre), strålbehandling > 7 dagar (konkurrerande lokal palliativ strålbehandling är tillåten under CTX-10726-behandling), terapeutisk kirurgisk intervention > 21 dagar, blodtransfusion > 14 dagar, eller biopsi eller mindre kirurgi (exklusive placering av vaskulära åtkomstanordningar) > 7 dagar före första dosen av CTX-10726.

  9. Upplösning av alla tidigare biverkningar från antikancerbehandling ≤ grad 2.

  10. Kapabel att förstå och följa studieprotokollkrav.

  11. Undertecknat och daterat informerat samtycke (ICF) godkänt av etikprövningsnämnden (IRB) innan några protokollstyrda screeningsprocedurer utförs.

Exklusionskriterier:

1. Utvecklat kliniskt signifikant biverkning mot PD-1 eller PD-L1-terapi, inklusive immunrelaterade biverkningar, som lett till avbrott av behandlingen.
2. Tidigare organtransplantation.
3. Anamnes på arteriell eller venös trombos eller stroke eller transient ischemisk attack inom 6 månader före första dosen.
4. Anamnes på andra neoplasi inom 3 år före screening, förutom basalcancer i huden, skivepitelcancer i huden, eller cervikal cancer in situ som genomgått framgångsrik kirurgi.
5. Känd, symtomatisk central nervsystem (CNS) och hjärnmetastas.
6. En pleura-, abdominal- eller perikardial effusion som är kliniskt symtomatisk eller kräver upprepad hantering (punktering eller dränage, etc.).
7. Bildgivning vid screening som visar att tumören omger viktiga blodkärl eller har uppenbar nekros och hålrum, och utredaren bedömer att det kan orsaka blödningsrisk.
8. Förekomst av svåra, oläkta eller öppna sår, aktiva sår, eller obehandlade frakturer vid tidpunkten för screening.
9. Anamnes på signifikant blödningstendens eller svår koagulopati.
10. Nuvarande terapeutisk dos av antikoagulantia eller trombolytiska läkemedel inom 14 dagar före första dosen. Not: profylaktisk användning av lågmolekylärt heparin är tillåten.
11. Nuvarande eller nyligen användning av aspirin (> 325 mg/dag) eller andra icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) inom 14 dagar före första dosen.
12. Okontrollerad diabetes mellitus (HbA1c >8 %) på standardbehandling.
13. Förekomst av dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck [SBP]/diastoliskt blodtryck [DBP]) >140/90 mmHg (t.ex. patient med SBP/DBP > 140/90 mmHg trots bästa vård inklusive optimering av antihypertensiv läkemedelsregim).
14. Gravida eller ammande WOCBP.

15. Patienter med tecken på aktiv hepatit B-virus (HBV), hepatit C-virus (HCV) eller human immunbristvirus (HIV) infektion. Patienter med positiv HBsAg och/eller detekterbar HBV-DNA är endast berättigade om adekvat kontrollerade på antiviral terapi enligt institutionella standarder och leverfunktionsberättigandekriterier också uppfylls. HCV-patienter som visar ihållande viralt svar eller patienter med immunitet mot HBV-infektion kan delta.

    1. Hepatit B-individer som uppfyller följande kriterier är också berättigade för inklusion: HBV-virallast måste vara < 1000 kopior/ml (200 IE/ml) före initial dosering, och individer bör få anti-HBV-terapi för att undvika viral reaktivering under hela studiens kemoterapiläkemedelsbehandling. För individer med anti-HBC (+), HBsAg (-), anti-HBS (-), och HBV-virallast (-), profylaktisk anti-HBV-terapi krävs inte, men noggrann övervakning av viral reaktivering krävs.
    2. HIV-infekterade individer som uppfyller följande kriterier är berättigade för inklusion: HIV-RNA-nivåer under nedre detektionsgränsen.
16. Aktiva HCV-infekterade individer (HCV-antikropp positiv och HCV-RNA-nivåer över nedre detektionsgränsen).
17. Patienter som fått attenuerad vaccination inom 4 veckor före screening eller planerar att få attenuerad vaccination under studieperioden.
18. Nuvarande eller nyligen systemisk behandling med immunosuppressiva medel inom 7 dagar före start av CTX-10726-behandling. Topikal, intranasal, intraokulär, eller inhalerad kortikosteroid och fysiologisk ersättning för patienter med binjurebarksinsufficiens är tillåtna.
19. Aktiv autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som kräver kronisk steroid (d.v.s. > 10 mg/dag prednison eller ekvivalent) eller immunosuppressiv behandling. Patienter med tidigare anamnes på autoimmun sjukdom kan vara berättigade efter diskussion med medicinsk övervakare.
20. Aktiv eller tidigare dokumenterad idiopatisk lungfibros eller idiopatisk pneumoni; nuvarande akut lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom eller pneumoni (förutom lokaliserad interstitiell pneumoni orsakad av strålbehandlingsinduktion), lungfibros, svår respiratorisk distress, lunginsufficiens eller kontinuerlig syrgasbehandling.
21. Andra medicinska tillstånd som enligt utredarens och/eller sponsorns medicinska övervakares åsikt kan störa genomförandet och/eller tolkningen av den aktuella studien, inklusive: a. Kongestiv hjärtsvikt (> New York Heart Association klass II), aktiv kranskärlssjukdom, oevaluerad nydebuterande angina inom 3 månader eller instabil angina (anginasymtom i vila) eller kliniskt signifikanta hjärtarytmier. b. QTc-intervall (med Fridericia-korrigeringsberäkning) > 480 ms.