Un estudio de fase 1, abierto, de dosis ascendentes múltiples de la seguridad y tolerabilidad de CTX-10726

Criterios de inclusión:

1. Edad de 18 años o más.
2. Los pacientes deben tener un diagnóstico histológica o citológicamente confirmado de enfermedad localmente avanzada no resecable o metastásica que sea recidivante/refractaria al tratamiento estándar o para la que no haya un tratamiento estándar eficaz disponible, incluyendo:

2a: Carcinoma de células renales (CCR)

• Diagnóstico histológicamente confirmado de carcinoma de células renales (con componente de células claras) con enfermedad avanzada o metastásica que no sea susceptible de cura mediante cirugía u otros medios.
• Pacientes que han progresado después de un mínimo de 2 dosis de un tratamiento con proteína de muerte celular programada 1 (PD-1)/ligando de muerte celular programada 1 (PDL1).
• Los pacientes deben haber recibido al menos un régimen que incluya un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI).

• Los pacientes que recibieron fármacos inmunomoduladores (timosina, interferón, interleucina, etc.) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis o que recibieron tratamiento quirúrgico mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis no son elegibles.

  2b: Carcinoma hepatocelular (CHC)

• Pacientes que han progresado después de un mínimo de 2 dosis de un tratamiento con PD-1/PDL1.
• El paciente debe haber recibido uno de los siguientes regímenes: ipilimumab+nivolumab, tremelimumab+durvalumab o atezolizumab+bevacizumab.
• Función hepática: Child-Pugh A y Child-Pugh B7.

• Se permite haber recibido tratamiento local del área hepática más de 4 semanas antes de la primera dosis.

  2c. Cáncer gastroesofágico (CGE)

• Pacientes que han progresado después de un mínimo de 2 dosis de un tratamiento con PD-1/PDL1.

• Los pacientes deben haber recibido tratamiento previo con quimioterapia basada en platino.

  2d: Cáncer de endometrio (CE)

• Los pacientes deben haber recibido al menos 1 ciclo de quimioterapia basada en platino.
• Pacientes con cáncer de endometrio avanzado recién diagnosticado que tienen lesión(es) persistentes después del tratamiento estándar con cirugía y quimioterapia ± radioterapia.

• Pacientes con tumores de alta inestabilidad de microsatélites (MSI-alto) o con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento del ADN (dMMR) que han progresado después de un mínimo de 2 dosis de un tratamiento con PD-1/PDL1.

  3. Los pacientes deben tener enfermedad medible según RECIST 1.1. Los sitios tumorales que se consideren medibles no deben haber recibido radioterapia previa.

  4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

  5. Función orgánica adecuada, incluyendo:

• Función de la médula ósea definida por un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×10⁹/L, un recuento de plaquetas ≥ 100,0×10⁹/L y una hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (con o sin transfusión).
• Función hepática definida como bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN, AST/ALT ≤ 2,5 × LSN (o ≤ 5 × LSN en pacientes con metástasis hepáticas).
• Función renal definida como un aclaramiento de creatinina ≥ 30 mL/min mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.

• Función cardíaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%.

  6. Las pacientes mujeres deben ser quirúrgicamente estériles (o tener una pareja monógama que sea quirúrgicamente estéril) o tener al menos 2 años de menopausia o comprometerse a usar 2 formas aceptables de anticoncepción (definidas como el uso de un dispositivo intrauterino, un método de barrera con espermicida, condones, cualquier forma de anticonceptivos hormonales) o abstinencia durante la duración del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes varones deben ser estériles (biológica o quirúrgicamente) o comprometerse a usar un método fiable de anticoncepción (condones con espermicida) durante la duración del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

  7. Las pacientes mujeres que sean mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el cribado dentro de los 7 días previos a la administración de CTX-10726.

  8. Terapia anticancerosa previa > 28 días (o 2 semividas para proteínas, lo que sea más largo), radioterapia > 7 días (se permite radioterapia paliativa localizada concurrente durante el tratamiento con CTX-10726), intervención quirúrgica terapéutica > 21 días, transfusión de sangre > 14 días, o biopsia o cirugía menor (excluyendo la colocación de dispositivos de acceso vascular) > 7 días antes de la primera dosis de CTX-10726.

  9. Resolución de todas las toxicidades de terapias anticancerosas previas ≤ Grado 2.

  10. Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo.

  11. Formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) aprobado por la junta de revisión institucional (IRB, por sus siglas en inglés), firmado y fechado, antes de realizar cualquier procedimiento de cribado dirigido por el protocolo.

Criterios de exclusión:

1. Desarrolló una reacción adversa clínicamente significativa a la terapia con PD-1 o PD-L1, incluyendo reacciones adversas relacionadas con la inmunidad, que llevó a la interrupción del tratamiento.
2. Trasplante de órganos previo.
3. Antecedentes de trombosis arterial o venosa, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses previos a la primera dosis.
4. Antecedentes de otras neoplasias dentro de los 3 años previos al cribado, excepto carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o cáncer cervical in situ que haya sido sometido a cirugía exitosa.
5. Metástasis conocida y sintomática del sistema nervioso central (SNC) y cerebral.
6. Un derrame pleural, abdominal o pericárdico que sea clínicamente sintomático o requiera manejo repetido (punción o drenaje, etc.).
7. Imágenes en el cribado que muestren que el tumor rodea vasos sanguíneos importantes o que tiene necrosis y cavidades evidentes, y los investigadores consideren que podría causar riesgo de sangrado.
8. La presencia de heridas graves, no cicatrizadas o abiertas, úlceras activas o fracturas no tratadas en el momento del cribado.
9. Antecedentes de tendencia significativa al sangrado o coagulopatía grave.
10. Dosis terapéutica actual de anticoagulante o medicación trombolítica dentro de los 14 días previos a la primera dosis. Nota: se permite el uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular.
11. Uso actual o reciente de aspirina (> 325 mg/día) u otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) dentro de los 14 días previos a la primera dosis.
12. Diabetes mellitus no controlada (HbA1c >8%) con terapia estándar.
13. La presencia de hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica [PAS]/presión arterial diastólica [PAD]) >140/90 mmHg (por ejemplo, paciente con PAS/PAD > 140/90 mmHg a pesar de la mejor atención, incluyendo la optimización del régimen de medicación antihipertensiva).
14. Mujer WOCBP embarazada o en período de lactancia.

15. Pacientes con evidencia de infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los pacientes con HBsAg positivo y/o ADN del VHB detectable son elegibles solo si están adecuadamente controlados con terapia antiviral según los estándares institucionales y también se cumplen los criterios de elegibilidad de la función hepática. Los pacientes con VHC que muestren respuesta viral sostenida o pacientes con inmunidad a la infección por VHB pueden inscribirse.

    1. Los sujetos con hepatitis B que cumplan los siguientes criterios también son elegibles para la inclusión: la carga viral del VHB debe ser < 1000 copias/ml (200 UI/ml) antes de la dosis inicial, y los sujetos deben recibir terapia anti-VHB para evitar la reactivación viral durante toda la duración del tratamiento con el fármaco quimioterapéutico del estudio. Para sujetos con anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) y carga viral del VHB (-), no se requiere terapia anti-VHB profiláctica, pero se requiere un seguimiento estrecho de la reactivación viral.
    2. Los sujetos infectados por el VIH que cumplan los siguientes criterios son elegibles para la inclusión: niveles de ARN del VIH por debajo del límite inferior de detección.
16. Sujetos infectados activamente por el VHC (anticuerpo contra el VHC positivo y niveles de ARN del VHC por encima del límite inferior de detección).
17. Pacientes que recibieron vacunación atenuada dentro de las 4 semanas previas al cribado o que planean recibir vacunación atenuada durante el período del estudio.
18. Terapia sistémica actual o reciente con agentes inmunosupresores dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento con CTX-10726. Se permiten corticosteroides tópicos, intranasales, intraoculares o inhalados y el reemplazo fisiológico para pacientes con insuficiencia suprarrenal.
19. Enfermedad autoinmune activa o condiciones médicas que requieran terapia crónica con esteroides (es decir, > 10 mg/día de prednisona o equivalente) o terapia inmunosupresora. Los pacientes con antecedentes previos de enfermedad autoinmune pueden ser elegibles después de una discusión con el Monitor Médico.
20. Fibrosis pulmonar idiopática activa o documentada previamente o neumonía idiopática; enfermedad pulmonar aguda actual, enfermedad pulmonar intersticial o neumonía (excepto neumonía intersticial localizada debida a inducción por radioterapia), fibrosis pulmonar, dificultad respiratoria grave, insuficiencia pulmonar u oxigenación continua.
21. Otras condiciones médicas que, en opinión del Investigador y/o del Monitor Médico del Patrocinador, puedan interferir con la realización y/o interpretación del estudio actual, incluyendo: a. Insuficiencia cardíaca congestiva (> Clase II de la New York Heart Association), enfermedad arterial coronaria activa, angina de novo no evaluada dentro de los 3 meses o angina inestable (síntomas de angina en reposo) o arritmias cardíacas clínicamente significativas. b. Intervalo QTc (utilizando el cálculo de corrección de Fridericia) > 480 mseg.