Uno studio di fase 1, in aperto, a dosi multiple crescenti sulla sicurezza e tollerabilità di CTX-10726

Criteri di inclusione:

1. Età pari o superiore a 18 anni.
2. I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di malattia localmente avanzata non resecabile o metastatica recidivata/refrattaria alla terapia standard o per la quale non è disponibile una terapia standard efficace, comprese:

2a: Carcinoma a cellule renali (RCC)

• Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma a cellule renali (con componente a cellule chiare) con malattia avanzata o metastatica non suscettibile di guarigione mediante chirurgia o altri mezzi.
• Pazienti che hanno progredito dopo almeno 2 dosi di un trattamento con inibitore del recettore di morte cellulare programmata 1 (PD-1)/ligando di morte cellulare programmata 1 (PDL1).
• I pazienti devono aver ricevuto almeno un regime comprendente un inibitore della tirosin-chinasi (TKI).

• I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunomodulatori (timosina, interferone, interleuchina, ecc.) entro 2 settimane prima della prima dose o hanno ricevuto un trattamento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima della prima dose non sono idonei.

  2b: Carcinoma epatocellulare (HCC)

• Pazienti che hanno progredito dopo almeno 2 dosi di un trattamento PD-1/PDL1.
• Il paziente deve aver ricevuto uno dei seguenti regimi: ipilimumab+nivolumab, tremelimumab+durvalumab o atezolizumab+bevacizumab.
• Funzione epatica: Child-Pugh A e Child-Pugh B7.

• È consentito aver ricevuto un trattamento locale dell'area epatica più di 4 settimane prima della prima dose.

  2c. Cancro gastroesofageo (GC)

• Pazienti che hanno progredito dopo almeno 2 dosi di un trattamento PD-1/PDL1.

• I pazienti devono aver ricevuto un precedente trattamento con chemioterapia a base di platino.

  2d: Cancro dell'endometrio (EC)

• I pazienti devono aver ricevuto almeno 1 ciclo di chemioterapia a base di platino.
• Pazienti con carcinoma dell'endometrio avanzato di nuova diagnosi che presentano lesioni persistenti dopo il trattamento standard con chirurgia e chemioterapia ± radioterapia.

• Pazienti con tumori MSI-high o con deficit di riparazione degli errori di appaiamento del DNA (dMMR) che hanno progredito dopo almeno 2 dosi di un trattamento PD-1/PDL1.

  3. I pazienti devono avere malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. I siti tumorali considerati misurabili non devono aver ricevuto precedente radioterapia.

  4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

  5. Funzione d'organo adeguata, inclusa:

• Funzione del midollo osseo definita da neutrofili assoluti (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L, conta piastrinica ≥ 100,0×10⁹/L ed emoglobina ≥ 9,0 g/dL (con o senza trasfusione).
• Funzione epatica definita come bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × LSN, AST/ALT ≤ 2,5 × LSN (o ≤ 5 × LSN in pazienti con metastasi epatiche).
• Funzione renale definita come clearance della creatinina ≥ 30 mL/min calcolata con l'equazione di Cockcroft-Gault.

• Funzione cardiaca con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%.

  6. Le pazienti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili (o avere un partner monogamo chirurgicamente sterile) o essere in menopausa da almeno 2 anni o impegnarsi a utilizzare 2 forme accettabili di contraccezione (definite come l'uso di un dispositivo intrauterino, un metodo barriera con spermicida, preservativi, qualsiasi forma di contraccettivi ormonali) o astinenza per la durata dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I pazienti di sesso maschile devono essere sterili (biologicamente o chirurgicamente) o impegnarsi a utilizzare un metodo contraccettivo affidabile (preservativi con spermicida) per la durata dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

  7. Le pazienti di sesso femminile in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza sierico negativo allo screening entro 7 giorni dalla somministrazione di CTX-10726.

  8. Precedente terapia antitumorale > 28 giorni (o 2 emivite per le proteine, a seconda di quale sia più lungo), radioterapia > 7 giorni (è consentita radioterapia palliativa localizzata concomitante durante il trattamento con CTX-10726), intervento chirurgico terapeutico > 21 giorni, trasfusione di sangue > 14 giorni, o biopsia o intervento chirurgico minore (escluso il posizionamento di dispositivi di accesso vascolare) > 7 giorni prima della prima dose di CTX-10726.

  9. Risoluzione di tutte le tossicità da precedenti terapie antitumorali ≤ Grado 2.

  10. Capacità di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo

  11. Modulo di consenso informato (ICF) approvato dal comitato etico (IRB) firmato e datato prima di eseguire qualsiasi procedura di screening diretta dal protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Sviluppato reazione avversa clinicamente significativa alla terapia PD-1 o PD-L1, incluse reazioni avverse immunitarie, che ha portato all'interruzione del trattamento.
2. Precedente trapianto d'organo.
3. Storia di trombosi arteriosa o venosa o ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della prima dose.
4. Storia di altre neoplasie entro 3 anni prima dello screening, eccetto carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma cervicale in situ che ha subito un intervento chirurgico di successo.
5. Nota, sintomatica metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) e cerebrale.
6. Versamento pleurico, addominale o pericardico clinicamente sintomatico o che richiede gestione ripetuta (puntura o drenaggio, ecc.).
7. Imaging allo screening che mostra che il tumore circonda importanti vasi sanguigni o presenta evidente necrosi e cavità, e gli investigatori ritengono che possa causare rischio di sanguinamento.
8. Presenza di ferite gravi, non guarite o aperte, ulcere attive o fratture non trattate al momento dello screening.
9. Una storia di significativa tendenza emorragica o grave coagulopatia.
10. Dose terapeutica attuale di anticoagulante o farmaco trombolitico entro 14 giorni dalla prima dose. Nota: è consentito l'uso profilattico di eparina a basso peso molecolare.
11. Uso attuale o recente di aspirina (> 325 mg/giorno) o altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) entro 14 giorni dalla prima dose.
12. Diabete mellito non controllato (HbA1c >8%) con terapia standard.
13. Presenza di ipertensione scarsamente controllata (pressione sanguigna sistolica [PAS]/pressione sanguigna diastolica [PAD]) >140/90 mmHg (es. paziente con PAS/PAD > 140/90 mmHg nonostante le migliori cure, inclusa l'ottimizzazione del regime farmacologico antipertensivo).
14. WOCBP in gravidanza o allattamento.

15. Pazienti con evidenza di infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV). I pazienti con HBsAg positivo e/o DNA HBV rilevabile sono idonei solo se adeguatamente controllati con terapia antivirale secondo gli standard istituzionali e se soddisfano anche i criteri di idoneità della funzione epatica. Pazienti HCV che mostrano una risposta virale sostenuta o pazienti con immunità all'infezione da HBV possono essere arruolati.

    1. Soggetti con epatite B che soddisfano i seguenti criteri sono anche idonei per l'inclusione: il carico virale dell'HBV deve essere < 1000 copie/ml (200 UI/ml) prima della dose iniziale, e i soggetti devono ricevere terapia anti-HBV per evitare la riattivazione virale per tutta la durata del trattamento con il farmaco chemioterapico in studio. Per i soggetti con anti-HBC (+), HBsAg (-), anti-HBS (-) e carico virale HBV (-), non è richiesta terapia anti-HBV profilattica, ma è necessario un attento monitoraggio della riattivazione virale.
    2. Soggetti infetti da HIV che soddisfano i seguenti criteri sono idonei per l'inclusione: livelli di HIV-RNA al di sotto del limite inferiore di rilevazione.
16. Soggetti con infezione attiva da HCV (anticorpi HCV positivi e livelli di HCV-RNA sopra il limite inferiore di rilevazione).
17. Pazienti che hanno ricevuto vaccinazione attenuata entro 4 settimane prima dello screening o che pianificano di ricevere vaccinazione attenuata durante il periodo di studio.
18. Terapia sistemica attuale o recente con agenti immunosoppressori entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento con CTX-10726. Sono consentiti corticosteroidi topici, intranasali, intraoculari o inalati e la sostituzione fisiologica per pazienti con insufficienza surrenalica.
19. Malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedono terapia cronica con steroidi (cioè > 10 mg/giorno di prednisone o equivalente) o terapia immunosoppressiva. I pazienti con una storia precedente di malattia autoimmune possono essere idonei dopo discussione con il Monitor Medico.
20. Malattia polmonare interstiziale idiopatica o polmonite idiopatica attuale o precedentemente documentata; malattia polmonare acuta attuale, malattia polmonare interstiziale o polmonite (eccetto polmonite interstiziale localizzata dovuta a induzione da radioterapia), fibrosi polmonare, grave distress respiratorio, insufficienza respiratoria o ossigenazione continua.
21. Altre condizioni mediche che, a giudizio dello Sperimentatore e/o del Monitor Medico dello Sponsor, potrebbero interferire con la conduzione e/o l'interpretazione dello studio attuale, incluse: a. Insufficienza cardiaca congestizia (> Classe II della New York Heart Association), malattia coronarica attiva, angina di nuova insorgenza non valutata entro 3 mesi o angina instabile (sintomi di angina a riposo) o aritmie cardiache clinicamente significative. b. Intervallo QTc (utilizzando il calcolo della correzione di Fridericia) > 480 msec.